肺癌目前仍然是一个重大的公共卫生问题，每年造成160多万人死亡，是全世界癌症相关死亡的主要原因。EGFR （表皮生长因子受体）是肺癌中最常见的基因变异，对特定的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）具有潜在敏感性。EGFR-TKIs的诞生和运用显著改善了肺癌患者的预后。
然而，由于 EGFR-TKIs 易产生获得性耐药，目前的研究方向除了开发克服耐药的新一代EGFR抑制剂外，主要就是集中在可能提高EGFR-TKIs长期疗效的治疗组合上，包括添加抗血管生成药、免疫检查点抑制剂和二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制剂等。
二甲双胍作为临床应用最广泛的降糖药，也有越来越多的研究证实其具有降血脂、抗衰老、延长寿命、抗癌的效用，进而被冠上了“神药”的称号。自2005年以来，有关二甲双胍抗癌作用的数据不断增加，研究表明，二甲双胍的使用能降低胰腺癌、肺癌等风险 [1]。尽管确切的作用机制尚不清楚，但据报道二甲双胍最有效的抗肿瘤作用是通过激活LKB1-AMPK信号通路，负向调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target ofrapamycin, mTOR）的活性,，从而抑制肿瘤细胞增殖。
9月5日，来自墨西哥国家癌症研究所等机构的科学家在 JAMA Oncology 上报道了第一项评估二甲双胍与EGFR-TKIs联合治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的前瞻性Ⅱ期试验结果。数据显示联合疗法能显著改善患者无进展生存期（PFS），而中位总生存期（OS）更是近乎翻倍 [2]。
图片来源：JAMA Oncology
这项开放、随机、前瞻性Ⅱ期试验于2016年3月31日至2017年12月31日期间在墨西哥国家癌症研究进行，共招募了139例（平均年龄59.4岁；65.5%女性）伴有激活性EGFR突变的18岁及以上IIIB/IV期肺腺癌患者，随机分配到EGFR-TKIs组（n=70）和实验组（n=69）。EGFR-TKIs组的患者根据医生的偏好，按标准剂量接受厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼治疗。实验组患者接受EGFR-TKIs联合二甲双胍（500 mg，每日2次）治疗，两种药物同时给药，直到出现不可耐受的不良事件或撤销同意为止。研究的主要终点是接受治疗患者的PFS。次要终点包括客观应答率（ORR）、总生存期（OS）和安全性。
结果显示，EGFR-TKIs+二甲双胍治疗组患者的中位PFS较单独使用EGFR-TKIs显著延长（13.1 vs 9.9个月, HR, 0.60; 95% CI, 0.40–0.94; P = 0.03），并且，EGFR-TKIs+二甲双胍患者的疾病进展风险比EGFR-TKIs组降低了40%。
EGFR-TKIs+二甲双胍与单独EGFR-TKIs治疗的PFS对比。图片来源：JAMA Oncology
此外，EGFR-TKIs+二甲双胍组患者的ORR为71.0%（49/69），单独接受EGFR-TKIs治疗组为54.3%（38/70）。事实上，在EGFR-TKIs中添加二甲双胍能降低对 EGFR-TKIs 无应答的风险（ORR, 0.48; 95% CI, 0.24–0.97; P=0.04）。
EGFR-TKIs+二甲双胍与单独EGFR-TKIs治疗的ORR对比。图片来源：JAMA Oncology
科学家们还探讨了二甲双胍与EGFR-TKIs联合治疗对OS的影响。他们发现，与单独使用EGFR-TKIs治疗组相比， EGFR-TKIs+二甲双胍组患者的中位OS延长了近一倍（17.5 vs 31.7个月）。
EGFR-TKIs+二甲双胍与单独EGFR-TKIs治疗的OS对比。图片来源：JAMA Oncology
最后，研究还评估了所有参与者中的不良事件的频率和严重程度。总体上，接受 EGFR-TKIs+二甲双胍治疗的患者与接受EGFR-TKIs治疗的患者不良反应相似。
总结来说，该研究表明，与单独接受EGFR-TKIs治疗的患者相比，接受EGFR-TKIs+二甲双胍治疗患者的PFS和ORR明显改善，中位OS更是显著延长，而不良事件并没有明显增加。这证明二甲双胍作为肺癌的联合治疗药物对提高临床疗效是有价值的。这一结果也为设计更大的Ⅲ期研究铺平了道路。
相关论文：
[1] Mazzone P.J., et al. The effect of metformin and thiazolidinedione use on lung cancer in diabetics. BMC Cancer (2012)
[2] Oscar Arrieta, et al. Effect of Metformin Plus Tyrosine Kinase Inhibitors Compared With Tyrosine Kinase Inhibitors Alone in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Lung Adenocarcinoma: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology (2019)
参考资料：
1# 二甲双胍抗癌：一个不该只用来“爆眼球”的话题
2# 能降糖，更能促进癌症免疫疗效！揭秘二甲双胍抗癌机制！