胆大的医生、聪明的工程师和勇敢的投资人

作者为阿尔法工场特邀研究员

导语:微创医疗为何比恒瑞医药沉寂太多?

微创医疗(HK:00853)是家值得关注的公司。

2018年11月,最高层办过一次民营企业家座谈会,微创医疗常兆华和恒瑞医药(SH:600276)孙飘扬是唯二坐在最内圈的医药企业家;过去3年以来,恒瑞医药在创新药优先审评数量上遥遥领先,微创医疗则在创新医械特别审评上远超各家同行。

不过,与奔向3000亿市值“人所皆知的优质医药大白马”恒瑞医药不同,微创医疗的关注度小得多而且充满争议,市值也仍然挣扎在100亿港币边缘。

那么,“微创医疗到底是谁、它从哪来会到哪去”?“有什么问题风险、又有什么潜在看点”?我们试着从几个不同的视角来解构和重构这个业绩和估值都很“尴尬”的高耗龙头。

因为冠脉支架是微创医疗的本部业务基础,本文先试着从冠脉支架的发展历程、特性、格局,梳理行业的现状与趋势。

01 冠脉支架的科学基础

记得产业里一位前辈说过,开启一个高耗领域,往往需要3个要素:胆大的医生、聪明的工程师和勇敢的投资人。

很多新术式的产生,都发轫于一些医生极其大胆的尝试,骨科植入物是、心脏起搏器是,心血管介入也是。

我们说的心血管介入,一般都是指通过桡动脉等地方做小切口,然后将导管或借助导管将特殊器械送入血管,再通过心血管循环系统“内网通路”,在造影的辅助下输送到特定的心血管部位进行操作和释放。

不同操作部位对应不同的术式和领域,但背后的原理是相通的,本质上都是试图,利用天然存在的通达全身的血管“通道”,将特殊器械送到特定部位进行操作,避免“开胸、开颅、剖腹”等大外科手术,从而减少损伤达到“微创”的效果。

在国内,心血管医械市场(Cardiology)远小于诊断影像(Diagnostic Imaging),甚至只是勉强跟上输注耗材(Drug Delivery);

不过全球范围看,心血管高耗是仅次于体外诊断(IVD)的第二大医械领域:2017年469亿美元规模中,除了百亿美金市场的起搏器等心律管理之外,其它几个数十亿美金的大细分领域,包括冠脉支架、包括主动脉支架、包括电生理、包括主动脉瓣膜置换等等,都是基于“介入”原理的“微创”疗法。

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这里我们可以看到,整个心血管介入都建立在“导管”和“造影”基础上,而这两个技术的发端,都来自一个极其大胆的尝试:

1929年,25岁的德国外科医生沃纳·福斯曼(Werner· Forssman)将一根65cm的导尿管插入自己的肘静脉送到右心房,并向导管内注入了显影剂,记录了人类可查的第一张心导管X线影像,验证了“导管”和“造影”的概念。

不过,大胆的尝试未给福斯曼带来荣誉,反而让他被当成“可怕的怪人”而失去了工作;直到12年后引起美国两个医生的注意并重复了试验,他的探索才得到了认可,并在1956年获得了诺贝尔生理学和医学奖。

1953年瑞典人塞尔丁格(Seldinger)改进了经皮穿刺导管技术,让造影的操作变得更为简便可行;1958年美国人索恩(Sones)首次实现了冠状动脉造影,随后贾金斯(Judkins)和阿姆普兰特(Amplant)发明了专门用于冠脉造影的导管,选择性冠脉造影逐渐开展起来。

1964年美国医生多特(Dotter)用自制球囊导管治疗了股动脉严重栓塞患者;1974年德国医生格林齐希(Gruentzig)将球囊技术应用于冠脉动脉,1977年格林齐希对一位心绞痛患者实施了首例经皮冠状动脉血管成形术(PTCA),产业意义上的“冠脉介入治疗”正式宣告诞生。

随后的冠脉介入大体经历了4个阶段:

1. 1977年,PTCA应用得到证实;随后,基于“瞬时性使用”球囊导管的PTCA开始普及,但因为球囊导管撑开堵塞血管后会撤走,术后会有高达40%-50%的再狭窄几率,从而催生了对长期植入物的探索。

2. 1986年,裸金属支架(BMS)问世,法国医师西格瓦特(SIGWART)首次将冠状动脉支架植入手术用于临床,“永久性植入”裸金属支架开始推广,解决了PTCA术后血管弹性回缩、负性重构引起的再狭窄,但不能消除血管内膜增生,仍然会有20%-30%的再狭窄率;于是控制血管内膜增生成了探索焦点,从而催生了药物洗脱支架的诞生。

3. 2001年药物洗脱支架(DES)问世,2003年美国FDA获批上市,通过在支架上装载缓释的抗细胞增生药(西罗莫司等)抑制平滑肌过度增生,使得术后再狭窄率进一步降到5%-10%,成为新里程碑;不过一代DES普遍是不锈钢基体、永久性载药涂层、大剂量载药,不锈钢意味着厚架梁和低顺应性,永久载药涂层和大剂量载药都增加远期血栓风险;

2008年后,以现在金标准支架XIENCE V为代表的二代DES开始兴起,用钴铬合金取代不锈钢降低架梁的同时增加顺应性,用可降解载药涂层甚至无载药涂层来取代永久涂层、用靶向洗脱等方式降低载药用量,来降低远期血栓风险;不过,支架的永久性植入本身仍然是无法回避的远期风险源,因此,生物全可降解支架就成了下一步探索突破的焦点。

4. 2011年,雅培的生物可降解支架(BRS)Absorb在欧洲上市,2016年在美国获批上市;但随着不利的2年和3年随访数据的陆续公布,Absorb的临床价值受到质疑,雅培在2017年宣布全球退市;

2019年2月乐普的Neovas在国内获批上市,不过其公布的大型临床也未展现出显著临床价值;但这并不妨碍产业对BRS的持续探索热情,国内外仍有大量各种创新设计的BRS推进临床进程。

02 冠脉支架的疾病基础

如果时间能回到世纪之交,我们会发现“药物洗脱支架(DES)”的热度堪比现在的“PD1单抗”。

现在大家所熟知的全球高耗前三,包括美敦力(NYSE:MDT)、包括强生(NYSE:JNJ)、包括雅培(NYSE:ABT),以及近600亿美金市值的波士顿科学(NYSE:BSX),DES都是或曾是其核心业务布局;国内的高耗龙头乐普医疗(SZ:300003)和微创医疗,也都是DES起家。

这里就有了第一个问题:为何冠脉支架尤其是药物洗脱冠脉支架如此受关注?

除了技术本身具有的药物治疗和传统开胸手术所无法比拟的临床价值优势之外,非常关键的,是心血管疾病和冠心病的庞大患者基础!

我们知道,静脉血在胃肠获得养分、在肺部获得氧气,流回心房并被心室泵往全身为各器官提供养分和氧气。心脏作为器官本身也密布冠状动脉,通过冠脉获得氧气和养分。

心脏因为相对活跃对氧气养分要求高,而冠脉纤细又相对容易阻塞;因此容易因为血脂堆积粥样硬化等导致血管阻塞而引发冠心病。

我们说的冠心病,一般指因为冠状动脉粥样硬化导致冠状动脉狭窄或阻塞,从而导致心肌缺血缺氧或梗塞,临床表现为心绞痛或心肌梗塞。

以美国为例,据CDC(疾病控制与预防中心)等官方统计数据,美国2015-2016年每年约84万死于心血管疾病占总死亡人数的1/3,其中约63万死于心脏病占总死亡人数的1/4,其中约36.3万死于冠心病占总死亡人数的1/3。

2016年美国心血管死亡中,43.2%归因于冠心病、16.9%是中风、9.8%是高血压、9.3%是心衰、3.0%是动脉疾病。

据WHO(世界卫生组织)的《2018世界卫生统计报告》,2016年全球约1790万人死于心血管疾病,占慢性非传染性疾病死亡人数的44%。据《2016年中国心血管病报告》,我国冠心病患者1100万人,患者基础十分庞大;缺血性心脏病也是我国的关键死因。

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等到动脉粥样硬化导致冠脉阻塞而诱发冠心病之后,便很难用药物进行逆转;传统的心脏搭桥因为需要开胸、心脏停跳、体外循环,创伤大恢复期长;

相比之下,进一步降低介入治疗后再狭窄率的药物洗脱支架的出现,让人看到了无可取代的“颠覆优势”,大量资本蜂拥而入,也便情有可原。

下面是国内的两组数据,冠心病和急性心肌梗死的致死率在过去10多年有了数倍的攀升。急性心肌梗死,一般是在基础冠脉狭窄基础上,因为某些诱因引发血栓的急性发作,因此和冠心病一样,背后关键都是冠脉阻塞。两者合计约180人/10万人的致死率,是国内接近3成死亡事件的背后归因所在。

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冠心病和急性心梗死亡率不断上行的背后,是发病率的不断上行;与之对应的,是国内PCI手术量的持续增长,参考历年CCIF大会上公布的年手术量和人均支架植入量测算的支架植入数,从2004年的9.6万个增至2018年的133.6万个,年化20.7%复合增长。

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在早期阶段,比如从2002年的4.0万个到2005年的14.4万个,保持了年化53%的更高速增长。

虽然说在渗透率不到10%的早期实现高增长可以理解,但真正能够实现多年超50%复合增长的术式和产品并不多,包括关节置换、包括左心耳封堵等,可比增速都要慢得多。

因此,这里应该可以得出两个推论:

1. PCI手术的学习曲线不算太长,熟练医生不构成根本性约束——这点很重要,学习曲线不够长会影响粘性,隐含了产品迭代压力;

2. DES为代表的新型冠脉介入手术,在医生和患者看来,确实是“颠覆性新技术”——这点也很重要,共识的颠覆性新技术往往会吸引大量的竞争性投入,为潜在剧烈竞争埋下伏笔。

下一个阶段,2005-2011年,植入支架数从14.4万增至57.0万,年化25.8%复合增长;这仍然是很高的增速,一定程度上受益居民医保带来的“医保扩围红利”的外溢。

而随着医保扩围红利期的褪去,2011-2014年的支架植入量只有9.4%的年化复合增长,当时一个是控费背景下行业整顿压抑了需求释放,一个是大量国产竞品上市竞争压力陡增。

正是这个时候,微创启动了“10+5”战略坚定了多元路线、乐普收购了新帅克进入药品市场、而威高则清仓了吉威股权套现离场。

不过,就在市场陷入迷惘徘徊的时候,行业却出现了“意料之外、情理之中”的转机:

2015年中国卒中学会第一届学术年会召开,中国卒中中心联盟成立;

2016年后国家全面推行“卒中中心”建设,大量县域市场需求开始释放;

2017年取消药品加成和提高手术收费为特征的公立医院改革全国铺开;

在利益机制转向背景下,“胸痛中心”全国遍地开花,2018年PCI手术和植入支架数出现加速增长。

“卒中中心建设”与“公立医院改革”都是非可逆的变化,预计这一动力未来几年仍然还会存在。

但动力仍存不等于增速仍将延续,这里一个关键的变量,是行业的渗透率已经到了什么程度?还有多少空间?

国内“日间手术”尚不普及,冠脉手术绝大部分会是“住院”方式来完成;下面左表是中国医院缺血性心脏病的出院统计数据,没有更直接的冠心病和更新的2018年数据有点遗憾,但至少可以看到,2013-2017年缺血心脏病出院(背后是住院)人数保持了很高增长,不过2017年增速有所放缓。

下面右图是美国1970-2010年冠心病出院情况,1970-2000年基本是振荡上行,2000年左右有近220万的冠心病出院,不过2010年左右这一数值降到了130万左右。

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这里部分原因,是美国“日间手术”的兴起,导致更多PCI手术以非住院方式进行,但如此明显降幅依然带来一些疑问:

美国终端PCI手术和支架植入量,到底是增是减?如果是减,为何会出现这一趋势逆转?如果美国的变化曲线对中国有参考,那中国又到了哪个阶段?

对于第一个问题,一个线索是相关上市公司的披露营收变化:“强生、波科、雅培”是全球冠脉支架的先后3任龙头;从披露数据看,2011年后整体可能是下行趋势;

强生在2015年已经将负责支架的Cordis卖给了医药流通龙头康德乐(就是那个把中国子公司卖给上药的康德乐);波科和雅培,则在2018年里都提到了冠脉支架营收有下滑(但包括主动脉支架或电生理的分部仍有一定可比增长、预计这里的下滑幅度很小),2016年也未再详细披露具体支架营收细节。

另一个线索是各三方咨询公司的行研报告:

美国市场调研公司BCC Research在2011年报告里认为,2011年全球冠脉支架市场有71亿美元;另一家调研公司MarketResearch则在2019年报告里认为,2019年全球冠脉支架市场有66亿美元。

虽然上述两个线索数据都有片面性,比如没有给出单价变化信息,但把这些数据放在一起,至少从金额上美国冠脉支架市场应该在过去几年处于整体的持续小幅萎缩之中;考虑支架新品替代的价格维护特性,预计PCI手术量和支架植入量应该也在萎缩中。

据美国相关住院披露,2006年冠脉介入的住院手术量达到顶峰接近90万例,随后不断下降,2014年约48万例、对应支架约43.4万例。

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对于第二个问题,假设我们在美国看到了冠脉支架需求的由升转降,为何会出现逆转?

首先,冠脉粥样硬化性心脏病(冠心病)首要原因是胆固醇过高,据国内某些研究,冠心病死亡的增加77%归因于胆固醇升高;而研究显示,美国过去30年间,成年人胆固醇和低密度脂蛋白(LDL-C)已经出现显著下降,是美国心血管死亡下降的最大贡献者。

也就是说,美国血脂过高得到了控制和逆转,很可能导致了冠心病发病率的下降。

这背后,以阿托伐他汀、瑞舒伐他汀为代表的降脂药的作用功不可没。不过2016年JAMA Cardiology(《美国医学会杂志·心脏病学》的一篇文章显示,即使不考虑降脂药物,美国人口的血脂状况也在改善,暗示了饮食和生活习惯改善的影响,包括对反式脂肪酸摄入控制等。

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回到国内,参考《中国心血管报告2018》,2002-2012年中国血脂异常患病率超翻倍,而2010年的知晓率仅30%出头、治疗率不到20%、控制率不到9%。

高血压2012年和2015年的知晓率分别为46.5/51.6%、治疗率分别为41.1%/45.8%、控制率分别为13.8%/16.8%;

参考高血压的人群认知提升速率,预计国内血脂异常的治疗率可能仍然30%左右、控制率可能仅15%左右,仍然需要较长的持续治疗教育和生活习惯教育,才能扭转。

对于第三个问题,假设美国经验可以参考,我们的冠脉支架使用渗透率提升已经到了哪个阶段?

因为冠脉支架的使用指征有一定的模糊性,比如阻塞的狭窄率是“>70% OR >80%”时使用支架。这里有较强的个性化差异,很难简单地用新发冠心病人数预估乘以固定比例;但至少美国已经“摸出了顶”,给了我们一定的参考。

美国2006年时总人口2.98亿,假设冠脉支架使用量90万个,对应约300支架/10万人年植入量;2018年中国总人口13.9亿,假设支架达峰年人口14亿,假设相同密度,对应峰值约423万个,对应2018年的133.6万约316%,即目前可比渗透率约31.6%,还有略超2倍空间;

当然,考虑东方人的饮食习惯、中美经济和医疗水平差异、后发者的教育优势等,真实空间可能会比这个小很多;

假设上述3个因素分别对应0.9、0.8、0.9的折扣,则对应峰值预估支架数为274万个,对应2018年的133.6万个差不多正好对应约1倍潜力空间——这已经是很高的渗透率,未来行业中高速增长的可持续性是个需要警惕的问题。

03 冠脉支架的产品比较

前面我们提到过,强生、波科、美敦力,分别是全球支架的“三任龙头”。一般高耗领域龙头格局都相对稳定,为何冠脉支架却“城头变幻大王旗”?

我们在前面分析国内冠脉介入手术放量时提到两点推论:1. PCI手术的学习曲线不算太长;2. DES药物的前景得到市场共识。

这是典型的“产品驱动型”业务的特征,对后方企业而言:必要性——市场空间大,所以自己有参与的“必要”;充分性——学习曲线不算长,所以自己可以通过更好技术立足“可行”。

强生的CYPHER支架2003年率先获得FDA批准上市,迅速成为爆款;波士顿科学的TAXUS支架2004年随后获批,很快实现对强生的赶超。

不过作为第一代DES,这两款产品仍然留下明显的“可被潜在后入者利用的不足”:不锈钢材料限制了支撑力和顺应性的平衡;又厚又不能降解的载药涂层留下了远期血栓隐患;大比例载药本身也是个潜在风险。

2008年前后,以材料和涂层为改进点的第二代药物支架开始获批上市,美敦力先是出了ENDEAVOR、后来又出了改进版的RESOLUTE系列,雅培出了XIENCE V支架。

第二代DES普遍采用钴铬合金等新材料来降低架梁,增加支撑力的同时改善了血管通过性能;同时普遍换成了生物相容性更好的药物涂层材料、降低了涂层polymer的厚度,以减少涂层对组织的刺激。

二代DES的系列改进努力,在临床上得到了丰厚回报,以雅培XIENCE V和波科TAXUS Express的头对头临床为例,3年随访显示,XIENCE V不仅减少了1.9%的全因死亡率(3.2% VS 5.1%),还减少了2.2%的血运重建率(6.0% VS 8.2%)。

而且二代DES内部也有差异,即使是美敦力升级后的RESEOLUTE,在3年随访上仍然落后于雅培XIENCE V,后者通过一系列临床的出色表现,奠定其“DES 金标准”的江湖地位,

伴随着二代兴起的,是一代的陨落;强生因为丰富的产品组合影响不大,对高度依赖支架的波科则是巨大挑战,被寄予厚望的500多亿美金市值的支架龙头市值一度跌到只有70亿美金;过去几年在随着更新一代铂金支架SYNERGY的上市,及主动脉置换产品的推进,才逐渐收复股价失地。

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除了“不锈钢换钴铬合金来做小架梁、增加血管通过性”+“通过新载药聚合物材料和工艺改善生物相容性、减少聚合物用量”之外,产业也有不少其它的尝试,比如:

a. 无载药聚合物支架。

典型的比如蓝帆医疗(SZ:002382)收购的Biosensors的Biofreedom,利用表面微槽贮存并控释自主的Biolimus A9药物;

比如新三板挂牌的垠艺生物的垠艺支架是国内第一个无聚合物支架,采用了微盲孔载药;再比如乐普医疗的NANO支架也是类似的利用支架表面的纳米级微孔装载雷帕霉素。

不过无聚合物支架虽然逻辑上会改善远期血栓,但真实临床的综合指标并不理想:

蓝帆BioFreedom支架FIM研究12月结果,支架内晚期管腔丢失LLL中位数为0.17mm,差于TAXUS Liberte组的0.035mm;垠艺支架1626患者的FREEDOM大临床的1年靶血管失败率为4.7%,差于永久药物载体对照组(Cypher/Firebird2/Partner)的3.6%;乐普NANO支架291患者的临床,2年复合MACE事件发生率为7.6%,差于对照组Partner的5.9%。

几个典型的无聚合物支架的临床,在血栓单一指标上确实体现了优势,但在MACE和靶血管失败率等综合指标上,都不及现有的经典DES;可能是为了实现无聚合物,增加了药物用量、少了载药涂层的均匀释放优势等不利因素。

(注:支架因为差异小,在统计学上都是“非劣、无显著差异”,但我们这里还是就数据谈数据,不考虑好或差是否有统计学显著)

b. 靶向洗脱支架+可降解药物涂层。

这类产品思路主要是2013-2014年上市的波士顿科学的SYNERGY支架和微创医疗的FIREHAWK支架。

SYNERGY是在接触血管壁的一面单面涂药,FIREHAWK是在接触血管壁的一面单面刻槽载药;靶向洗脱支架的好处,一个是“精准给药”可以降低药物用量从而降低药物副作用,另一个是少了载药涂层减少支架直径,改善通过性等。

在载药涂层上,不同于上述无聚合物尝试,SYNERGY和FIREHAWK则采用了生物可吸收涂层,理论上也可以减少远期血栓发生率,这也是微创FIREHAWK在推进类似蓝帆Biofreedom的缩短DAPT的临床的基础。

相比之下,SYNERGY采用了铂金材料,进一步增加了材料性能和可视性;而FIREHAWK采用了单面刻槽,进一步减少了载药的药物用量。

波科SYNERGY在跟自己的PROMUS ELEMENT支架比较上展现了优势,不过还没有与雅培金标准支架XIENCE V的头对头数据;微创FIREHAWK倒是在国内和欧洲都做了与XIENCE V的大型头对头临床,国内5年数据略好于雅培;

欧洲2年随访数据,除了血栓发生率降低之外(0.4% VS 0.9%),靶病变失败率TLF是8.7% VS 8.6%, PoCE(复合终点事件)发生率分别是19.3% VS 17.8%,也还是略差于雅培支架;

不过考虑差距相对更小、而且对照产品本身临床更优(XIENCE V已经证明明显好于TAXUS、逻辑上也显著好于Partner),因此,若做头对头,FIREHAWK相比前述无聚合物支架应该有相对确定的临床优势。

敢去欧洲做XIENCE V的头对头,确实还是有两把刷子,而且血栓优势更多体现在远期,不排除FIREHAWK在3年和5年随访数据上实现TLF指标的反超可能(国内是前3年没体现优势、5年上反超了XIENCE V)。

不过就算未来“勉强”反超,也只能说是“追上”金标准,还谈不上真正的超越优势。

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当然,这么多企业“八仙过海”,也没做出相比现在经典DES显著的迭代优势,暗示了现有药物洗脱技术框架下,已经很难有大的技术提升空间。大的颠覆迭代,可能还得看全降解支架的发展。

但全降解支架的“旗手”在2017年却宣布了全球退市,怎么理解?

我们先来看一下,雅培全降解支架Absrob和自己的ence药物洗脱支架的头对头临床数据:

如下图,1年随访时Absorb靶病变失败率(TLF)7.7%、差于ence的6.0%,2年随访时Absorb靶病变失败率10.9%、差于ence的7.8%,2年相比1年的TLF差异不仅没缩小反而进一步出现扩大(从差1.7%扩大到差3.1%),估计这也是2017年的2年随访数据公布后就启动了全球退市。

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至少对雅培而言,全降解药物面临着无聚合物支架类似的“现实与理想的背离”问题:

理论上,全降解支架不仅有短期支撑受益也有远期无残留好处,是“短期与长期”的完美平衡;

但现实是,为了实现支架基体的可降解,在材料选择、性能设计上都做出了相应的让步(类无聚合物支架),这些让步让全降解支架在其它性能上得到了损失,从而在综合指标上很可能表现得“得不偿失”。

那乐普2019年2月获批上市的全降解支架Neovas临床效果如何呢?

乐普有一个NeoVas RCT的临床,比较NeoVas与ence支架的头对头临床(280人VS 280人),1年QCA测定的阶段内晚期管腔丢失NeoVas组为0.14+-0.36mm、略差于ence组的0.11+-0.34mm;

1年的靶病变失败率NeoVas组为4.3%、差于ence组的3.5%;2年的靶病变失败率NeoVas组为5.4%、差于ence的4.3%。

TLF(靶病变失败率)的绝对值看,患者入组上应该有选择,基线不差;另外,NeoVas的后扩率83.8%也高于ence的74.2%,可能带来一定的非可比因素。但至少从披露的TLF差值看(0.9% VS 1.1%),2年相比1年没有出现Absorb那样的显著扩大。

另外几家生物可降解支架(BRS)的厂商公布的临床数据:左下角是微创医疗的45人参与的FIM(首次人体试验、相当于正式大临床前的预试验),1年-2年-3年的TLF都为0%,虽说FIM临床数据的可比性比较差,但太好了感觉也是怪怪的;

右下角是百心安的46人参与的FIM研究,1年TLF是2.2%、2年TLF是6.5%,FIM都有这么高的TLF,感觉后面也不用抱太大希望了;

右上角是华安生物3年临床结果,3年TLF是4.0%、明显好于易生科技的TIVOLI支架,比药物支架还低2.2%的TLF、数据确实强,不过拿二线国产支架做对照,对临床数据的含金量还是很大的折扣。

但即使是数据有一定水分,微创FIRESORB和华安XINSORB如此强劲的表观数据,仍然值得重视。

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华安生物股权背后是威高集团,不过XINSORB是国内冠脉介入泰斗级人物中山医院的葛均波院士开发,不排除葛均波在某些设计上有重大突破。

微创医疗的FIRESORB继承了FIREHAWK的靶向洗脱设计,同时相比乐普NeoVas和雅培Absorb明显降低了架梁,这两个设计理论上都应该会改善临床表现。

至少目前数据看,华安生物的XINSORB和微创医疗的FIRESORB可能都是不容小觑的潜在力量,其进一步临床数据也值得关注。

04 冠脉支架企业概览

前面,分别从“科学基础”、“疾病基础”、“产品比较”的角度做了初步分析;下面我们从“企业状况”角度做进一步分析。

首先,我们看一下国内获批上市的冠脉支架,在裸支架时代,虽然乐普、微创、垠艺、及赛诺旗下的福基阳光都有获批,但更多还是外资主导:

包括SORIN的Janus晶碳烤瓷冠脉支架、BIOTRONIK的Lekton Motion支架,MINVASYS的Amazonia支架,B.Braun的CoroFlex Delta冠脉支架等。

不过裸支架在国内已经基本边缘化,包括Sorin等都已放弃而未续证。

下表是国内获批的药物洗脱支架,包括乐普全降解的药物洗脱支架的基本情况。

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波科的Taxus在2003年率先获批;微创的Firebird在2004年随后获批;乐普的Partner在2005年11月获批;这3个都还是典型的一代DES的特征:不锈钢架基+永久载药涂层。

2005年12月吉威医疗的Excel是第3个获批的国产支架,Excel也是全球第一个获批的可降解涂层支架。2006-2009年,另外3大全球主流代表性DES支架也相继在国内获批,包括:美敦力的Endeavor、强生的Cypher、雅培的ence V。

由于进口产品并未享受显著的先发优势,3家国产支架厂商,在成本优势等推动下,快速实现了国产替代,据乐普招股书,206-2008年国产药物支架份额分别为59%-65%-70%,并在一直维持了70%多的国产份额优势。

2010年后,先后又有6家国产DES药物支架获批上市,市场竞争压力在2011-2012年后骤然增加。

为何2010年后会“突然涌现大量国产竞品”?

2005年后,微创、乐普、吉威们的营收和利润爆发式增长,而且冠心病庞大的患者基础意味着够大的市场空间,再加上支架学习曲线不算长而可改进尝试的痛点不少,因此,出现大量竞品并不奇怪。

其实,需要奇怪的是,为何2004-2005年一口气上了3家国产,但2005年后2010年前为何有这么长的无新国产获批的空档期?

微创医疗在港股招股书里有一段话,或可解释这个现象:

药监局规定进行更为细致的临床试验,从而大量增加取得批文所需时间与开支;一代Firebird涉及100患者临床、用时9个月;而三代Firehawk预计将经历3个阶段,涉及约1000患者,预计3年内获得批文。

简单说,就是微创、乐普、吉威之后,药监局提高了注册门槛,导致竞品获批被大幅延长——这也相对好理解,2007年原药监局局长郑筱萸因受贿650万判处死刑当年执行,原药监局注册司司长曹文庄受贿240万判处死刑缓期2年,原医械监管司司长郝和平受贿100万判处15年监禁;

其潜在负面影响是显而易见的,2007年前后大量研发产品的获批进度都被大幅延缓,这对之前获批的产品实际上构成了保护性利好。

但该来的终究还是会来,2010年后冠脉支架竞品的大量出现,对存量产生分流;当时医保扩围红利期结束,行业进入医保控费周期,再加上当时行业反腐整风单患者支架植入数开始回归,几个因素叠加后,对微创、乐普、吉威的压力是可想而知的。

而同期海外市场,美敦力和雅培的二代支架兴起后,对强生和波科一代支架产品的冲击,对于支架的高迭代特性,想必也是看在眼里,记在心里。

2011-2013年,对微创、乐普、吉威,都是影响深远的几年:

a、对微创而言,2011-2012年明确了“10+5”发展战略,坚定了“多元化”决心,从支架向骨科和起搏器延伸,包括对后来重金收购海外骨科及合资入局起搏器多少也有推动作用;

b、乐普而言,也是坚定了“多元化”决心,不过蒲总比常总走得更远,从2013年6月收购新帅克跨界进入药品以来,乐普与微创的发展开始明显分道扬镳;

c、威高则在国产竞品开始涌现的初期就找了新加坡柏盛做吉威的接盘侠,“胜利大逃顶”,新加坡柏盛收购吉威后每况愈下股价持续暴跌,后来在中信资本的帮助下私有化退市,也为2017年蓝帆通过收购柏盛拿下吉威医疗埋下了伏笔。

【1】冠脉支架企业之微创医疗

微创医疗的支架,就产品性能和技术而言,应该算得上相对无争议的国产老大:

Firebird是第一款一代DES,Firebird2又率先开启了钴铬合金新材料应用;而Firehawk在卫健委组织的优秀国产医械遴选中唯一的临床分100分的支架产品,也是目前唯一通过大型头对头临床证明与国际一线主流支架拥有相当临床效果的国产支架;

微创医疗重金在欧洲推动与雅培金标准支架大型头对头临床,并做出了相当的TLF数据,估计目前国产支架里应该还没有谁有这个实力和信心。

Firehawk通过钴铬合金新材料降低架梁、提高血管通过性,通过靶向洗脱和可降解药物涂层减少药物副作用和涂层副作用,这些设计原则上都会改善支架的性能;

其它国产支架所尝试的包括无载体支架,包括乐普NANO、蓝帆Biofreedom、垠艺支架等,至少从临床数据看,都有明显劣势,应该跟雅培金标准支架都还有明显差距。

逻辑上说,微创Firebird2的钴铬合金应该比乐普Partner的不锈钢更有优势;微创Firehawk的靶向洗脱也应该比乐普NANO的无载体储槽载药更有优势。

不过,明显领先的产品性能并未转化成明显领先的市场份额,用明显更优的产品,却只是勉强维持相比乐普的微弱优势,市场诟病微创销售不佳也非空穴来风。

下图是汇率换算后的微创和乐普支架系统营收比较,整体金额上乐普14.13亿已经超过微创13.93亿,不过据乐普2018年报,14.13亿营收中12.41亿是冠脉支架、1.73亿是球囊导管导丝等辅助耗材;而据微创披露资料,其支架占支架系统营收比例近95%,因此仅就支架而言,微创应该仍然超乐普。

(点击可看大图)

对微创医疗的支架业务而言,一个动力是2014年国内获批的Firehawk的份额能否逐渐提升从而拉动价格和金额的上涨;另一个更为关键的动力,还是看Firehawk能否凭借欧洲大型临床数据和收购Sorin心律业务后的渠道协同做大欧洲增量市场。

微创年度股东大会时,给的预期是长期做到10%的份额,希望能够在3-5年内实现;假设能够5年实现10%的份额,会是不小的增量:

据蓝帆收购柏盛的重组报告,柏盛2016年EMEA(欧洲、中东、非洲三地区的合称)收入7.03亿元、占EMEA份额11%,对应放大后市场64亿元,假设做到10%份额对应约6.4亿元,对微创2018年13.9亿营收而言,也是近50%的额外增量,每年可以带来7个多点的营收增速增量。

【2】冠脉支架企业之乐普医疗

乐普是个令人尊敬的“神奇公司”,乐普与微创是个有趣的对比。以乐普和微创还是相对纯粹的支架公司的2007-2009年的研发费用为例:

乐普3年年均研发费用1550万占营收3.8%;同期微创3年年均研发费用6670万占营收13.5%。即使到2017年乐普研发支出占收入比例仍然不足7%。

但这并未影响乐普在冠脉支架上先后获批了5款产品,从Partner到Nano到Neovas,其中Neovas还是国内首个获批上市的全可降解冠脉支架(BRS),可见其研发效率。

其技术开发六字方针“准确、领先、快速”,也充分反映了乐普特色。

乐普Partner支架和Nano支架,相比其它可比竞品而言,从性能上说缺乏足够的临床,但依然收获了很强的市场表现,其销售效率也相当了得。

不过可能需要注意的是,随着医保统一买方的崛起,产品性能的权重会提升,而渠道能力的重要性会下降,比如缺乏足够临床价值的“独特产品”与真正有显著临床价值的“独特产品”,在未来推行的DRG付费中可能会面临不同的价格体系,这对乐普未来可能会有一定的压力挑战。

但至少,在医保方着手系统重塑行业规则前,乐普的高效率都是突出的比较优势;包括临床数据不算突出的NeoVas,不排除类似Nano也会有不错的临床表现。

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【3】冠脉支架之蓝帆医疗

蓝帆医疗的支架,核心就2个:一个是柏盛名下的无载体支架Biofreedom,一个是国内吉威旗下的可降解载体支架Excel。

Biofreedom核心卖点是拿掉了载药涂层后改善了远期血栓,从而可以大幅缩短DAPT的双抗时间。

虽然无载体支架的TLF等终点表现并不好,但因为明显缩短了DAPT,从卫生经济学角度仍然有突出的临床价值,这对于高医疗福利、政府深介入的欧洲是不错的特性,但估计这招对美国市场作用不大。而如果能在国内获批,预计也是不错的卖点。

不过,垠艺支架和乐普NANO也是无载体支架,另外,以波科SYNERGY和微创FIREHAWK为代表的低药量靶向洗脱支架,逻辑上也有远期血栓受益;因此,如果进入中国,虽然有明确卖点但能否做大仍然是个未知数。

日本也是比较强调卫生经济学的市场,不过日本市场整体体量较小,影响有限。

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对于吉威在国内的支架业务,有一个非常有意思的细节:据蓝帆收购公告,2016年国内份额18.5%,中国分部营收4.92亿、当期销售20.12万份、当期植入18.53万份;

按我们上文测算的2016年全国植入100万支架为分母,当期植入18.53万份确实对应18.5%的份额;

但中国分部4.9亿的营收规模,与微创乐普9.4-9.7亿的支架系统营收的规模差一倍,远超与后两者的市场份额差距(微创-乐普也就20%多点的份额)。

我们的第一反应,可能是单价的显著差异;但如果去梳理有披露省份的支架中标价,会发现吉威与乐普partner、微创firebird2并无太大差异。

因此,这里主要的差异更多是出厂扣率的差异:2016年中国分部测算的支架单价约2450元,相当于约8068元终端价的30%扣率出厂;而乐普及微创支架的出厂扣率则接近40%,其中NANO和FIREHAWK的扣率预计会略超40%。

换言之,吉威支架通过向渠道出让了更多的利润,来维系其份额;其营收和份额的含金量,要明显差于微创和乐普。

这背后应与产品特性及竞争格局的变迁有关——吉威2005年获批的Excel虽然引入了可降解涂层,但仍然是不锈钢材质,对其性能是不小的限制;

吉威2017年获批的Excrossal心跃支架,将材质改成了钴铬合金,但一个是产品新近获批放量需要时间,一个是即使“钴铬合金+可降解涂层”仍然是个普遍的二代DES组合,与赛诺、垠艺等缺乏足够的差异化优势,不像乐普NANO、微创FIREHAWK那样拥有明确的额外卖点。

因此,仅就目前产品组合而言,如果未来国内冠脉支架市场监管趋严、竞争加剧,蓝帆医疗的压力会比微创医疗、乐普医疗大得多。

【4】冠脉支架之赛诺医疗

赛诺医疗正在报科创板,可能很快也会进入资本市场。

从植入份额趋势看,赛诺算得上“搅局的鲶鱼”:按赛诺引米内数据,2016-2018年份额从8.99%增至11.62%,不过这套数据质量不算高,吉威的份额与蓝帆收购资料倒推份额差距较大。

参考CCIF(全国介入心脏病学论坛)的数据,2016-2018年中国冠脉支架植入量分别为100万、110.7万、133.6万,年化15.6%增长;

而据赛诺招股书,赛诺BuMA支架2016-2018年销量分别为11.0万、14.1万、18.0万,年化27.9%增长,对应份额分别为11.0%、12.7%、13.5%,份额提升明显。

怎么理解赛诺BuMA植入量份额如此持续而快速的提升?

虽然BuMA支架销量增长很快,但收入从2016年的2.56亿到2018年的3.45亿,年化仅16.0%增长,甚至不及微创、乐普;其背后是测算的出厂单价从2335元大幅降价到1917元,这里的降幅比我们所了解的微创、乐普的降幅大得多。

而从药智网查询的历年中标价看,从2012年湖南省9033元到2015年山西省7746元到2018年甘肃省7746元,并无明显降幅;若以7746元为过去3年的典型终端价,那赛诺BuMA的出厂扣率已经从2016年本来就很低的30%扣进一步降到了2018年的25%扣。

赛诺支架过去3年毛利率分别为86.1%/84.4%/82.5%,也是逐年下降。

(点击可看大图)

所以,答案很明显:赛诺是在“降价促销”——不是终端降价,而是出厂端持续降价,给渠道留出更大利润空间,来刺激经销商的积极性。

这是可以理解的,赛诺BuMA虽然在药物涂层有差异化特色,但也只有药物涂层的“故事”可以讲,架梁仍然是不锈钢,也没有大型临床证明其卓越性能;在产品缺乏突出卖点,新进厂商通过让利促销提高份额也情有可原。

但并不是所有行业,厂商让利就能够撬动市场。

比如心脏起搏器,乐普郭副总曾说过乐普目标要卖出去多少台“送也要送出去”,但对质量极高敏感的起搏器,如果质量的认同度不高,在一些主流大三甲还真是“送也送不出去”;

再比如关节植入物,因为学习曲线非常长导致很强的粘性,也不是降价就能占得了市场。

所以,说到底,还是支架业务特性所致,粘性还不足够强。

这其实是个不小的风险,现在降价是抢增量市场,同行还能接受容忍。等哪天市场丧失增量动能之后,降价抢的就是存量市场,比较容易引发争相降价的“价格战”——微创和乐普有足够差异化产品可能还好点,其它厂商包括赛诺自己,一旦行业性价格战都会是很大挑战。

【5】冠脉支架之其它厂商

在其它厂商里,一个值得关注的角色,是正在“归来”的威高:

蓝帆收购的吉威医疗是国产支架三旗手之一,其名字里的“吉”和“威”分别指的是创始合伙方“王吉成”和“威高集团”,威高股份在2011年“国产竞品获批后、行业竞争恶化前”,出售了吉威医疗股权。

但威高并未就此成为支架局外人,2014年威高通过维心医疗控股了华安生物科技,2015年通过维心控股了金瑞凯利。

华安生物是2008年成立的业内大佬葛均波院士的全降解支架XINSORB的落地转化平台,上文提过其大型头对头临床数据相当亮眼,未来有可能会是国产全降解支架的重要玩家。

金瑞凯利是2007年成立的西南大学教授团队的转化落地平台,海利欧斯支架2011年就已获批、核心卖点是钛氧膜无底涂,不过期初似乎卖得不好,2015年威高入主后有所改善,“经过4年发展,成为年销售额过亿的综合型公司”,并且计划2019年大幅扩大产能。

携支架双平台“强势归来”的威高集团,可能是不容小觑的行业格局变量。

另一家相对重要的厂商,是凯利泰曾控股收购的“易生科技”。

事实上,易生科技的Tivoli支架在2010年4月领先于赛诺BuMA获批,本来有更大机会成为“行业第4人”。

但现实是,过去几年赛诺医疗持续增长的同时,易生科技营收从2015年的1.66亿下滑到了2016年的1.32亿、2017年的1.39亿。

2013年凯利泰首次收购时的对价是4.7亿;2018年剥离时的对价是带了很高业绩对赌承诺的8.79亿;凯利泰的这笔投资算不上成功。

易生Tivoli支架是“钴铬合金+可降解涂层”,设计思路上靠谱。当然,高耗的产品竞争中设计理念只是第一步,产品的工艺细节、临床疗效、定价政策、销售政策等等都会有影响;

凯利泰并未公布更多细节,不好分析易生科技近年销售乏力的背后原因所在。

一种可能,是凯利泰作为跨界收购方,在国产竞品不断增加背景下,没能及时调整经营策略,包括出厂扣率和营销思路等,导致份额被赛诺等后方厂商挤占。

当然,竞争加剧背景下,得意的是少数、失意的是多数。

新三板挂牌的垠艺生物,2014-2018年支架系统收入分别为8798万/8432万/6368万/5269万/2766万,“稳稳的萎缩态势”。2012年获批的垠艺支架和乐普NANO支架一样,有着同样的无载体药物支架的设计理念,却有着完全不同的趋势命运。

另一家2012年获批DES支架的万瑞飞鸿,2016年还接受了景旭创投投资,2018年就进入了破产重组程序。

从这点来说,信立泰(SZ:002294)花4.73亿收购了产品2015年才获批的苏州桓晨100%股权,是比较奇怪的举措。

在DES因此如此拥挤的赛道里,Alpha Stent“钴铬合金+聚偏氟乙烯载药涂层”的设计理念,在一众企业“材质、聚合物”等各种尝试中,并不突出。

乐普能把氯吡格雷做大,不等于信立泰能把支架做好,这是很不同的产品特性,对信立泰的能力会是不小的挑战。

05 总结

【1】关于行业竞争。

首先,就业务特性而言,冠脉介入有一定学习曲线要求,但因为产品组合简单,学习曲线不会像骨科植入那么长;

冠脉支架是精密制造而且是长期植入,对产品质量要求很高,但因为毕竟还是无源植入物,质量敏感性不如起搏器等有源植入物那么敏感;

同时支架本身逻辑上仍然有不少可被改进的痛点,技术迭代属性明显,也还不容易通过规模效应来固化。

对企业而言,如果能踏对节奏做好产品是可以不断提升行业地位;但倒过来说,如果不能跟上行业趋势经营压力会不断加大。或者说,冠脉支架算不上强壁垒业务,更多时候取决于产品周期。

这点跟创新药企有点像,能否维持不断发展的优质PIPELINE(管线)是关键。

其次,就发展阶段而言, “取消药品加成+提高医疗收费”的公立医院改革,以及全国性卒中中心、胸痛中心等建设,带来了阶段性的增长动能;但参考欧美经验,我们的有效渗透率可能已经近半,类似2018年那样每年20%的数量增速很难给长预期。

随着降脂药普及和生活习惯改善,血脂异常有一定的可逆性,这点与糖尿病患者和晚期肾衰等“越治患者越多”的不可治愈疾病有根本性差异。

这点非常重要——冠脉支架是非常不错的“发家业务”,放量容易、需求巨大;但足够长尺度看,冠脉支架是个糟糕的长期“根据地”选项,远期需求堪忧、壁垒属性不强。

对我们而言,可能比较合适的,是把“专注冠脉支架”看成一个过渡形态,最终还是看企业能否利用好冠脉支架的阶段性跳板机会,构建一个更大更稳更可持续的业务发展平台。

从这点来说,乐普和微创走向两个不同方向的外延,既是利用了行业机会、也是一种逻辑的必然。

再次,就竞争格局而言,目前金属药物洗脱支架是绝大主流。

2004-2005年微创、乐普、吉威国产先发,受益药监局随后抬高了注册门槛使得3家国产的先发优势得以强化;

但2010年后,易生、赛诺、金瑞凯利、垠艺等相继获批,这些后发支架沿着经典二代DES的设计思路,在“材质”和“聚合物”上做了各自不同的改进尝试,但整体上都还属于有一定可替代性的同一代产品。

微创和乐普,通过新产品的技术迭代,重新获得了差异化竞争优势,压力相对较小;

微创Firehawk在二代DES基础上引入靶向洗脱,在欧洲与雅培金标准支架的头对头大型临床中证明了价值;乐普在无载体NANO支架之后率先获批了全降解NeoVas支架,差异化特色明显。

而剩下的7家国产支架,多数本质上是“大同小异”。

从博弈进化上说,这不是个容易引发烈性竞争的状态:

赛诺医疗过去3年通过不断下调出厂扣率的方式“大幅让利刺激经销”,换取了植入量份额的持续提升,这对剩下的6家可比的二代DES国产厂商而言,不管是否跟随“主动降出厂价”,竞争加剧可能都已是不争的事实。

全降解支架(BRS)的成熟突破有可能会重塑行业格局,乐普NeoVas虽然先发但临床数据一般;凯利泰曾参股的百心安的降解支架效果一般,先健已经剥离的铁基支架还没看到数据,也是比较独特的设计;

相比之下,华安生物的XINSORB与微创医疗的FIRESORB已有临床数据看非常强劲,可能最值得期待。

【2】关于医保政策影响。

当然,对于所有在公立医院使用、需要医保买单的医药产品,“政策”都是绕不开的核心变量。2018年以来,监管层多次明确要规范高值耗材使用,对冠脉支架具体会有多大影响?仿制药4+7国采超预期落地,冠脉支架会否出现类似大比例降幅?

我们的理解,2018年PCI手术和支架植入量出现加速增长,背后很大程度上是公立医院改革后激励机制改变带来的影响;

不排除这里出现了不合理使用问题,如果系统整顿规范对增速应该会有影响,但公立医院改革和全国性卒中和胸痛中心建设是不可逆变化,加上发病率仍在上行、不认为会出现零增长或负增长;

而且规范使用会促进份额向优质龙头集中,对微创、乐普的影响应该会比行业影响更低。

对于降价,首先,仿制药国采如此大比例降幅是以“一致性评价”为基础,化药仿制药本身就相对标准化容易统一;高值耗材则相对非标,即使完全一样的设计理念,不同企业支架的临床效果可能都会有明显差异,这里会有“know-how”的问题,降价应该是大概率,但类似仿制药4+7集采的大幅降价应该不具可能性。

而且,医疗是个复杂系统,如果只是降价而不改变背后利益激励体系,那很有可能会导致厂商和医生通过“产品切换”来逃逸降价冲击;

其次,如果参考欧美日等经验,DRG(诊断相关分组)可能会成为医保对非标医药产品的间接控费主力,如果DRG在国内也会普及,比如靶向洗脱支架(波科SYNERGY和微创FIREHAWK)和全降解支架(乐普NEOVAS)等相比显著差异的创新,会否给独立支付标准还是给与其它二代DES相同的支付标准;

如果是相同标准,那成本更低的普通二代DES支架会更占优;如果是不同标准,那更多实质创新的产品会享受更好竞争格局;这里的DRG标准的设计思路对行业的影响会非常深远。

【3】 回到微创医疗。

1.从长尺度上看,3-5年内,国内冠心病发病、住院、治疗数量预计够还会不断上行,但5-10年后这个预期有可能迎来拐点;而同时,全球心血管高耗因为技术进步不断涌现新需求从而保持了良好的增长,国内心血管高耗渗透率远低于欧美仍然大有可为。

微创有很多可以布局的新增长点,包括即将科创板上市的主营主动脉介入的微创心脉,未来也还有很大增长空间。

从这点来说,我们是认同微创医疗的战略布局思路的,一个是通过分立激活各细分新领域子公司的活力来分享国内高耗市场的光明前景,一个是重金布局了壁垒属性更强的骨科和心律,与冠脉支架一道构筑相对更可稳固预期的“核心三角”。

只是说,战略性投入的布局过程,对企业、对投资人都是不小的煎熬挑战。

长尺度看,关键还是“心脉、心通”等自主孵化布局能否壮大,以及“骨科、心律”等收购业务能否扭亏成为显著的业绩增长点。

2.从中尺度上说,微创医疗的”Firehawk”不管是设计与工艺、还是临床表现,坐稳“第一国产支架”的地位应该问题不大,随着Firehawk的逐步放量,尤其是欧洲市场的逐渐打开(已经纳入法国医保报销目录),在可预期的未来2-3年内,应该会有明确的高增动力。

假设2018年Firehawk有4.6亿营收,假设未来3年年化35%增长,假设30%的边际净利率,预计Firehawk未来3年能提供约2亿人民币的边际净利贡献,在中性降价预期下应该也还会有比如1.5亿人民币的边际净利贡献,这对不足100亿港币市值的微创医疗而言,也是不小的动能。

抄送:@今日话题 @徒步三萬里V $微创医疗(00853)$ $恒瑞医药(SH600276)$

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纵情的马甲08-08 01:11

好文章

驼行千里07-17 04:59

乐普是不用看了,和信立泰同时间上市,分红、负债率、应收、财务费用,都显示乐普在变得越来越差。。。

TOPCP07-16 19:11

有可能,按道理如果代理价格计营收,纯利润率会非常高

闭口不言07-16 18:55

那是乐普净利润率和ROE比信立泰低的原因?

追风的灰太狼07-16 16:29

可能是乐普画的饼大吧,年增长30%,不要给个30倍市盈率