最近因为Trodelvy（SG）国内获批，引发了大量的讨论尤其是对于其与Enhertu(DS8201)的大讨论。
我们先来谈谈科学：
继而很多别有用心的人用DESTINY-Breast04的数据去对比TROPiCS-02的数据，首先这两个试验我已经解释过完全不是一个层面的事情，细节见下文：
阿斯利康确实在宣传Enhertu上不遗余力，甚至对Enhertu可能已经达到了偏执的高期望，比如去年（第二个完整年度）居然预计自己销售额将翻倍超7亿美金。结果仅仅比第一个完整年度的3.9亿美金可怜的增加了三千万美金，为4.2亿美金。阿斯利康看在眼里急在心里，进而不断在asco2022标榜自己可以her2低表达基础上甚至想扩展到her2阴性领域，但是就借用范大将军一句话，什么enhertu还想治疗her2阴性？没那个能力！在自家的DB04临床中耍小聪明般做了两件事：第一就是将治疗基线略微提前希望获得更好数据；第二就是将her2 IHC 0病人剔除。
阿斯利康一直在将her2低表达这个概念模糊化（其实目前her2低表达这个概念是受到质疑的，尤其是阿斯利康的定义），在试验中不愿意加入HER2 IHC0患者，但却希望以her2低表达这个模糊概念适应症被FDA获批并能占领HER2 IHC0患者的市场（总结一句话就是我治不了，但我想治）。我觉得这种思维和预估自己第二年销售额翻番一样，是过于异想天开了。并且从阿斯利康估计删除HER2 IHC0患者的行为，我们可以非常肯定的推断出，Enhertu在三阴乳腺癌上完全没戏！
所以，结果就是大家希望对比的T02和DB04试验的病人其实重叠度其实只有三成多（从试验名字中似乎都是Her2低表达病人，其实质是完全不同）。我不知道一个病人重叠度只有三成多、治疗基线也不同（T的更严苛）的临床为何可以被各个媒体报道并总结出自己的独具个性的对比结论。
本质上DB04还是更多展现了自己的Her2阳性靶点优势（因为它是Her2 ADC)，而T02展现的是Her2弱阳性和绝对阴性靶点优势(因为它是Trop2 ADC）。两者各有千秋，是互补的。
下面我们就谈点经济学：
吉利德在销售数字上从没有过阿斯利康般的夸夸其谈。但是，数字不说谎：
2019年有条件获批的enhertu在自己的第二个完整年度（2021年）销售数字全年仅仅增长了可怜3000万美金；而2020年有条件获批的trodelvy在自己的第二个完整年度（2022）的Q1单一季度就达到1.46亿美金直接增长了2800万美金(比2021年一季度增长104%，比2021年第四季度增长24%）这个2800万美金单季度的增长额相当于8201去年一年的增长额了，大家很明确可以看到这种增长在怎样加速(以及比enhertu更迅猛的形势）。
其实不说我相信大家也就明白了，为何enhertu和阿斯利康会这么着急。它太想表现自己了，它可不想输。然而，我们都知道，enhertu虽然非常优秀，但它天生就不是FIC靶点药。
而Trodelvy是！
而且Trodelvy是历史上第一个征服了免疫治疗不可触碰领域三阴性乳腺癌（TNBC）的破局之药。
最后我们来谈谈历史：
三阴性乳腺癌（TNBC）一直被称为“分子分型垃圾桶”，化疗是这部分患者多年来主要的治疗选择。此次，我们聚焦 TNBC，看看ADC药物是如何在TNBC中破局的。
TNBC破局者，SG大胜收官
戈沙妥珠单抗（SG）是全球首个且唯一获批mTNBC治疗适应症的ADC，也是全球首个Trop-2 ADC。
2019年2月
SG基于IMMU-132-01研究（篮子试验）证明了其在TNBC中的有效性和安全性，发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）[1]
2020年4月
FDA加速批准SG用于既往接受过至少两种系统治疗的转移性三阴乳腺癌患者[2]
2020年9月
ESMO大会公布了SG III期ASCENT研究结果，进一步证实了SG的临床获益[3]
2021年4月
SG凭借ASCENT研究再一次登顶NEJM[4]
FDA基于ASCENT研究结果完全批准SG用于治疗局部晚期或转移性TNBC[2]
2022年6月5日
2022 ASCO大会报道了ASCENT研究的最终结果，包括PFS、OS、安全性和生活质量等结果[5]
2022年6月7日
戈沙妥珠单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准[6]
从IMMU-132-01研究（NCT01631552）到ASCENT研究（NCT02574455），SG在TNBC治疗上持续发力，治疗优势和地位更在稳步拓展。
IMMU-132-01是一项I/II期篮子试验，共入组108例TNBC患者，中位前序治疗线数为3线，凭借mPFS 5.5个月，mOS 13.0个月的出色结果，该研究结果于2019年发表在The New England Journal of Medicine（《新英格兰医学杂志》）。
ASCENT研究是基于IMMU-132-01研究而展开的大型III期临床研究，共入组468例mTNBC（基线无脑转移）患者，2021年发表于NEJM，mPFS为5.6 vs 1.7，HR 0.41。今年 ASCO公布了ASCENT研究最终分析结果，针对中位前序治疗线数为4线（包含新辅助/辅助治疗）的mTNBC患者，PFS的HR从0.41更新为0.39，可降低61%疾病进展或死亡风险；SG组的mOS接近TPC组约2倍（12.1个月vs 6.7个月），HR=0.48，可降低52%的死亡风险。
HR值是评估药物疗效极为重要的指标，特别在晚期后线治疗中意义更为重要，ASCENT研究本身入组的患者治疗线数更为靠后，却取得了mTNBC研究中最低的风险比（PFS HR 0.39），在既往的一些TNBC治疗的临床研究中，免疫检查点抑制剂联合化疗对比化疗在mTNBC一线治疗的PFS HR约在0.63-0.82[7-10]，PARP抑制剂用于mTNBC（BRCA突变）1-3线治疗的PFS HR在0.43-0.72之间[11-13]。ASCENT是第一项在mTNBC治疗中PFS和OS双终点达标的RCT研究。本次ASCO更新数据，PFS风险进一步降低至39%。两度荣登NEJM，足见SG在mTNBC中的治疗价值。
IMMU-132-01与ASCENT研究一致性的证实了SG安全性良好。SG主要不良事件为临床常见血液学毒性和腹泻，可防可控易管理，在IMMU-132-01研究中，AE导致的停药率仅2.8%；2022 ASCO报道的ASCENT最终研究结果中，无≥3级神经病变，无治疗相关性死亡事件，耐受性较好，由于不良反应导致的停药率低于3%。
SG是全球首个Trop-2 ADC，Trop-2靶点在TNBC的价值可见一斑。已有研究显示，约80%的TNBC患者存在Trop-2过表达，且Trop-2过表达与多种恶性肿瘤的不良预后相关。ASCENT研究中有82%的患者为Trop-2中高表达，且无论Trop-2表达水平如何SG疗效均优于医生选择方案（TPC），正因如此，FDA批准SG的mTNBC适应症也无需进行Trop-2检测。
基于出色的疗效和安全性，SG已被写入国内多个乳腺癌指南/共识。2020年10月，SG被纳入到更新的2020版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》；2021年10月，纳入《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021）》。2022年4月，《2022中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》推荐SG用于紫杉类治疗失败后的TNBC解救治疗；同月，SG首次被纳入中国台湾地区更新的《台湾乳房医学会三阴性乳癌治疗共识手册（2022年版）》。值得一提的是，注射用戈沙妥珠单抗（商品名：拓达维®）已于2022年6月7日被国家药品监督管理局（NPMA）批准用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者[6]。
SG一举成名，奠定了其在TNBC治疗中的优势地位。
ADC巧夺天工，SG更胜一筹
除了SG之外，其他ADC在mTNBC治疗领域也有尝试，比如近期备受关注的HER2 ADC DS-8201、HER3 ADC U31402，其DS8201-A-J101、DAISY、DB-04以及U31402-A-J101研究均入组了部分mTNBC人群。
DAISY研究是一项多中心II期研究，入组既往至少接受过1线治疗的转移性乳腺癌患者，根据其HER2状态分为队列1（HER2 IHC3+或IHC2+/ISH+）、队列2（HER2 IHC2+/ISH- 或 IHC1+）和队列3（HER2 IHC0+），其中队列2和队列3包含了TNBC人群，共计27人。研究结果显示，其队列2及队列3中HR-的患者mPFS分别为3.5月和2.1月。
DB-04研究入组人群为既往接受过1-2线化疗的HER2低表达（IHC 1+和IHC 2+/ISH-）不可切除或转移性乳腺癌患者，其中TNBC患者共58人（40人接受DS8201治疗），mPFS 8.5月vs. 2.9月，HR=0.46，且这部分患者仅为探索性分析，未纳入统计传递分析，因此无P值。
DS8201-A-J101研究中仅入组了7例TNBC患者，ORR 14.3%。U31402是靶向HER3 ADC，其I/II期研究结果于2022 ASCO公布，该研究入组53例TNBC患者，mPFS 5.5月，ORR 22.6%。DS-1062也是一种Trop-2 ADC，其TROPION-Pantumor01中入组了44例三阴性乳腺癌患者，ORR 34%。
从上述的几项研究可以看出，DS-8201、DS-1062和U31402这几种ADC的临床研究均涉猎TNBC领域，但其在TNBC的疗效探索并非主要研究目的，且入组人数较少，尚无法形成具有高级别的证据。在DS-8201的三项研究中，疗效评价结果差异较大，说明样本量对于评估研究数据的重要性。从治疗线数来看，DB-04入组的患者对应线数为2-3线，DAISY研究为≥2线，均早于ASCENT研究。基于DAISY和DB-04两项研究的结果，无法确证DS-8201在TNBC中的应用价值。
安全性方面，在DB-04研究中，DS-8201治疗引起的ILD发生率达12.1%，且存在5级死亡事件，临床上预防和处理困难，由于AE导致的治疗中止比例达16%；DS8201-A-J101研究中由于AE导致的停药率也达到20.4%。HER3 ADC U31402-A-J101研究中的停药比例达到了9.9%。耐受性对于未来的临床实践尤为重要，尤其对于非综合性医院或基层医院，严重不良事件（尤其是ILD）的甄别和处理更为棘手，因此选择耐受性好的方案有助于提升患者依从性。
近2年来HER2低表达、HER3等生物标志物崭露头角。有关“HER2低表达是否应该成独立分型”的说法众说纷纭，从DAISY研究中可以看出，DS-8201的疗效随着HER2表达状态的降低而有所衰减，在HER2 IHC0患者中的获益更为有限。2022年5月召开的欧洲肿瘤学会乳腺癌年会（ESMO BC）公布了ASCENT研究基于HER2状态的回顾性分析，结果显示：无论 HER2状态如何，SG在HER2低表达和HER2 IHC0的晚期三阴性乳腺癌患者中，临床获益与 ITT 人群均具有良好的一致性[19]。目前HER2 低表达的分子分型尚未明确，且对于IHC 0和IHC1+的判读尚未成熟，该语境暂不能影响目前TNBC的治疗决策。对于HER3 Biomarker，其在TNBC中的表达情况以及对TNBC治疗的指导价值尚不甚明确，仍需要大规模临床试验加以验证。
综合来看，ADC在TNBC中屡屡尝试让mTNBC治疗走出困局，现有的研究数据和证据等级，夯实了SG在mTNBC治疗中的强势地位。
厚积薄发，维来可期
破局为先，SG在晚期后线的治疗地位已然无可撼动；维来可期， SG在TNBC的前线治疗布局已经开始。
在mTNBC一线治疗中，SG有多项临床研究正在进行中：包括作为姊妹研究的ASCENT 03研究（NCT05382299）——SG对比TPC（吉西他滨+卡铂，紫杉醇，白蛋白结合型紫杉醇）一线治疗PD-L1阴性mTNBC患者，ASCENT 04研究（NCT05382286）——SG联合帕博利珠单抗对比TPC联合联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性mTNBC患者。同时还有SG 联合免疫制剂一线治疗mTNBC的伞式Morpheus-TNBC研究（NCT03424005）；SG联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阴性mTNBC患者的Saci-IO TNBC研究（NCT04468061）[20]。
今年 ASCO上公布了SG在TNBC新辅助治疗的NeoSTAR研究（NCT04230109）[21]，研究结果显示：接受4周期戈沙妥珠单药治疗后直接进行手术患者的pCR率达到30%，安全性相较于紫杉类、蒽环类新辅助化疗优势明显。SG在辅助治疗中也有布局，其用于既往新辅助治疗后具有高危复发风险HER2阴性乳腺癌患者辅助强化治疗研究（SASCIA研究）（NCT04595565）[20]正在进行中，其安全性中期分析显示SG不良反应可控易管理。
伴随着更多研究结果的公布，SG将彻底改变TNBC临床实践，重写TNBC治疗的新篇章。