研究项目一：
名称：一项评估HBM4003在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的I期、开放标签、多中心研究
这是一项在实体瘤患者中进行的开放标签、多中心研究。在剂量爬坡阶段，HBM4003治疗剂量水平（DLs）分别为0.3mg/kg QW（28天周期）、0.45mg/kg Q3W（21天周期）及0.6mg/kg Q3W（21天周期）。在剂量扩展阶段，晚期肝细胞癌、黑色素瘤及肾细胞癌患者接受0.45mg/kg Q3W（21天周期）的剂量
剂量爬坡研究阶段共计24例晚期实体瘤患者，剂量扩展研究阶段共计36例患者，来自12家中国内地中心、5家澳大利亚中心及1家中国香港中心。其中包括19例肝细胞癌患者和19例肾细胞癌患者，46例患者（77%）曾接受二线或二线以上系统性治疗，37例患者（62%）曾接受PD-1/PD-L1治疗
19例肝细胞癌患者均接受过PD-1/PD-L1治疗。在12例可评估疗效患者中，2例疾病稳定（SD），2例达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为16.7%，疾病控制率（DCR）为33.3%
在19例肾细胞癌患者中，有18例患者可评估疗效，其中8例疾病稳定，疾病控制率为44.4%
最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为皮疹，共16例（26.7%）。在0.45mg/kg Q3W 剂量水平，4例（9.3%）患者发生3级或3级以上TRAE，1例患者发生4级TRAE，未发生5级TRAE
临床试验II期推荐剂量（RP2D）为0.45mg/kg Q3W
在给药后21天，在肿瘤微环境中观察到持续性Treg清除
亮点点评：
HBM4003单药在最高不超过0.6mg/kg Q3W的剂量下，在19例已经经历过PD1或PDL1治疗的肝细胞癌（HCC）病人中取得16.7%的ORR，虽然这是一个早期初步数据，但我估计大部分人还是很难理解这是一个什么概念。我在查阅数据后发现，首先目前全球唯一获批的CTLA 4依匹木单抗，在单药HCC应用上没有具体数据（据称在总数超过千人级别的各种肿瘤病人中，依匹木单药一共只有几人响应，所以根本无法读出任何单药ORR数据），而Y（即依匹木）+O 双免疫在HCC上的ORR是31%（FDA获批）。另外目前有希望获得批准的全球第二个CTLA 4是阿斯利康Tremelimumab（其单药同样没有读出ORR数据），而T药联合imfinzi(PDL1）双免疫在HCC获得的ORR是20%（目前FDA加速审批中，非常有可能在最近成为第二款上市的CTLA4）。研究和对比与已获批的依匹木和即将获批的Tremelimumab的数据对我们评估下一代CTLA4的价值具有决定性的指导意义。
而HBM4003单药在PD1经治失败的病人中就取得16.7%的ORR可以说还是相当惊人的，这个数据目前我在任何其他CTLA单药中是找不到的（不仅仅是与Y药与T药相比，而是目前所有的开发中CTLA4），可以说是独一份。请注意这个试验的肝细胞癌病人数目前不多只有19人，主要目的还是为了测试剂量和安全性。从安全性来说，得益于全人源重链技术，目前毫无疑问HBM4003可以说是展现出了全球剂量最低（6-7分之一于依匹木），毒性控制最好CTLA4的潜能。
从CTLA4单药的开发延伸到对于双抗开发的讨论：
一个老生常谈的问题还是，未来PD(L)1+CTLA 双抗VS PD(L)1+CTLA 双免疫孰优孰劣？或者说新型CTLA4的价值在哪里？从成本来说当然是双抗优势（目前双抗成本与单抗无本质区别），但从治疗给药的细腻程度和副作用控制方面目前却是双免疫有更大的灵活优势（给药治疗执行可以更精细）。所以这可能也是海外市场并不那么热衷PD(L)1与CTLA双抗的主要原因。
这个问题再引申一些谈，甚至应该说，目前海外通过大量临床数据已经对PD1+任何其他靶点的双抗非常谨慎乃至相对不再看好。曾经风头很足的默克与GSK联合研发的PDL1/TGFb双抗各种临床失败的结果（三期临床结果并未显现出对现有免疫疗法的优势）最终开始让海外思考双抗的真正意义——是否是简单的将两个靶点组合在一起就可以了，还是有其他的方法和思路？同样植根于双抗研发且目前在全球具备引领技术地位的Merus和Genmab, 今年也先后宣布其PDL1+4-1BB的双抗疗效不佳并被逐步放弃后。我们可以观察到，植根于前沿的双抗靶点的思路目前已经发生根本变化，尤其是占据技术领先地位的Merus和Genmab的下一代双抗研发管线中，我们可以清晰看到无论是Merus与礼来的合作还是Genmab与艾伯维的合作统统都是针对于【CD3+另一个肿瘤相关抗原靶点】。在这个组合中，CD3不再是一个简单的靶点组合，而是结合T细胞衔接平台上能够搭建的目前用于癌症的最具转化性的免疫调节方式。
而这个思路正是和铂从2018年开始就紧密布局的下一代双抗研发——授权华兰生物国内权益的HBM7020和授权阿斯利康全球权益的HBM7022均是建立在HBICE（T细胞免疫衔接器平台）技术上的CD3+另一个肿瘤相关抗原主要靶点的思路。
和铂所有管线目前没有任何一个PD1+双抗，这个开发思路目前在国内是非常超前以及相对不被市场理解的，可以说整体领先了国内双抗企业一个身位，尤其在新一代以CD3+为代表的T细胞免疫衔接器技术是完全可以与Merus和Genmab在国际上并驾齐驱的研发路径（对阿斯利康的临床早期管线输出清晰的证明了这一点——技术的全球领先程度）。包括今年已经进入临床的HBM7008的B7H7+4-1BB，其中衔接端的4-1BB更好的促成了肿瘤相关抗原的药效发挥。这些思路目前都太过超前，别说是医药相关投资领域，就是国内产业领域都尚未完全转变思路可以跟上来去理解。
研究项目二：
名称：一项开放性I期研究，评估HBM4003与特瑞普利单抗联用在晚期黑色素瘤及其他实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学和抗肿瘤活性
这是一项评估HBM4003与特瑞普利单抗联用的安全性、抗肿瘤活性、药代动力学、药效动力学以及临床试验II期推荐剂量的I期研究。在剂量爬坡阶段，患者接受3个剂量水平（DLs）的HBM4003（0.03mg/kg Q3W、0.1mg/kg Q3W及0.3mg/kg Q3W）与240mg特瑞普利单抗联用。在剂量扩展阶段，晚期黑色素瘤患者将根据临床试验II期推荐剂量给药
截至2021年11月30日，共计11例患者已于中国同一中心接受治疗，包括9例黑色素瘤患者、1例肾细胞癌患者及1例尿路上皮癌患者。其中4例患者曾接受二线及二线以上系统性治疗，8例曾接受PD-1/PD-L1治疗
最常见的TRAE为白细胞减少症，共4例（36.4%），其次是淋巴细胞减少症，共3例（27.3%）。未发生3级以上TRAE
在0.3mg/kg Q3W剂量水平，共6例可评估疗效患者。2例患者疾病稳定，1例黏膜黑色素瘤患者达到部分缓解，曾接受过包括特瑞普利单抗在内的二线治疗，在第12周观察到肿瘤缩小32.6%
0.3mg/kg Q3W的HBM4003与特瑞普利单抗联用，在晚期黑色素瘤及其他实体瘤中显示出良好的抗肿瘤活性且安全可耐受，因此选择0.3mg/kg Q3W作为晚期黑色素瘤治疗剂量扩展阶段的推荐剂量
值得一提的是，在HBM4003与特瑞普利单抗联用的研究中，于2021年底观察到另一例尿路上皮癌患者（曾接受过包括特瑞普利单抗在内的三线治疗）的病情得到部分缓解。截至目前，该研究剂量扩展阶段的患者招募已顺利完成。
亮点点评
因为同时涉及其他企业——君实生物的产品，此项解读目前仅限于之后私信咨询。