《鲜血大钱》围绕着血液癌两大神药--伊布替尼和阿卡替尼的研发成药，讲述了从投资人到高管，多位核心人物的跌宕人生。投资创新药必读书。本章开篇是药轮公司创始人兼时任CEO米勒试图拯救药轮公司的举措，以及传奇人物杜根（他现在在豪赌$康方生物(09926)$ ）的愈发不满。
一年后,理查德·米勒感到沮丧和愤怒。他开始写下一直困扰着他的事情。他对美国食品药品监督管理局(FDA)及其血液学和肿瘤产品办公室感到非常恼火。该办公室的负责人理查德·帕兹杜尔（译者按：两三年前，帕兹杜尔改变主意，拒绝以中国患者的3期试验数据批准来自中国公司的PD1单抗药物，引起轩然大波）以让癌症药物难以获批而闻名。米勒认为FDA的官僚们已经忘记了什么才是最重要的。他决心要为此做点什么。米勒草拟了一篇评论文章,抨击FDA拒绝给癌症患者治疗的机会。米勒写道,医学和统计学之间的鸿沟已经令FDA的审批流程陷入瘫痪,这使得让癌症药物获批以帮助濒危患者变得太过艰难。在文章中,米勒特别提到了他公司的实验性脑癌药物Xcytrin的遭遇。"从治疗小病的药物到新的癌症疗法,FDA的所有审批都基于同一套过时的统计标准的僵化应用,"他阐述道。
米勒将这篇文章投给了《华尔街日报》的观点版面,该报在显著位置以他的名义发表了这篇文章。
几个月前,米勒下了一个孤注一掷的赌注。他指示药轮生物公司通过提交新药申请,将Xcytrin提交FDA申请上市。米勒希望那些表明Xcytrin可能会在一定程度上专门帮助脑转移肺癌患者的数据能够打动监管机构。考虑到此前积累的临床试验失败,他知道胜算不大。但他期望FDA至少能给他一个机会。然而，FDA却寄给他一封"拒绝受理"的信函。监管机构甚至不打算审查Xcytrin的申请,直接就拒绝了这款药物。这是Xcytrin第三次被判出局。
米勒拒绝放弃。2007年4月,他让药轮生物公司提出抗议,向FDA提交了Xcytrin的新药申请,这在美国寻求药物审批的过程中极为罕见。从本质上说,米勒与Xcytrin的较量已是第三次空振（译者按：棒球术语，按照规则，三次空振的击球手被三振出局，应该下场）,但他拒绝离开打击区,对判罚提出异议。
现在,米勒正通过在《华尔街日报》上发文,进一步向FDA这个能够决定他的公司和实验药命运的政府监管机构施压。
尽管米勒的观点有一定道理,但生物技术界的许多人认为，公开反对FDA对Xcytrin的决定是疯狂的。今后药轮生物公司会受到FDA官员怎样的对待?在一些人看来,米勒争取Xcytrin获批的努力似乎是徒劳的。他们私下议论这种药会导致部分患者皮肤变成橄榄绿色。谁会想服用一种真的会让你变绿的药物呢?
但米勒才刚刚开始。2007年8月,他为《华尔街日报》撰写了第二篇评论文章,认为"当前FDA的政策正在阻碍癌症和其他致命疾病的突破性疗法的开发"。在那一年结束前,米勒又在《华尔街日报》发表了第三篇评论,谴责FDA的"繁琐且过于严苛的政策"。
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理查德·米勒刚在夏威夷一家酒店洗完早澡,就接到了鲍勃·杜根的电话。米勒此行并非度假,而是与一家他认为可以与药轮生物公司合作的生物技术公司开会。
"理查德,我现在拥有了你们公司很多股份,"杜根说,"我想我应该进入我们的董事会。"
"好吧,"米勒回应,"让我们坐下来谈谈这件事。让我考虑一下。"
米勒挂断电话后立即给他的律师和药轮生物公司的一些董事会成员打了电话。杜根持有390万股,占公司15%的股份。米勒得到的反馈是,让杜根在董事会占有一席之地是合理的。杜根已经成为药轮生物公司最大的股东,而公司股票表现不佳。没必要挑起争端。杜根于2007年9月进入董事会。
杜根加入药轮生物公司董事会三个月后,米勒收到了FDA针对他抗议后提交的Xcytrin新药申请的"不批准信"。对米勒来说,游戏结束了。为了这款药物,他已经尽了一切努力,在这条路上走了将近20年。他已经把这件事推进到了极限。尽管很难接受,但到了该继续前进的时候了。现在连米勒自己也看清了这一点。
2008年2月,药轮生物公司宣布进行公司重组。该公司停止了Xcytrin的任何新试验,转而寻求出售或对外许可这款药物。米勒在一份新闻稿中宣布,从现在起,药轮生物公司将专注于从赛雷拉公司获得的HDAC抑制剂和其他药物候选物。
在米勒寻求翻开新篇章的过程中,他做出了一个重大决定。当时，他本人、杜根或公司其他任何人都没有意识到这个决定的全部意义。但这个决定将使药轮生物公司在日后变得极其重要，让它达到，原本追求卟啉类光敏剂或脑癌疗法所永远无法企及的重要地位。米勒决定，要测试一个自从他在赛雷拉公司说给塞雷拉的科学家之后，就一直萦绕在他脑海深处的念头:他想在淋巴瘤患者身上,而非类风湿关节炎患者身上,测试他从赛雷拉购买的不可逆BTK抑制剂CRA-032765。
这个决定背后有一个简单的逻辑。在抵抗病毒或细菌时,B细胞会接收信号而动员起来,克隆增殖形成免疫防御。但有时这些信号会被劫持,不恰当地刺激异常B细胞活化,尽管并没有真正的威胁,却导致了淋巴瘤和白血病等血液癌症。当然,米勒对此了如指掌。一些证据表明,这些突变的恶性B细胞可能依赖于通过B细胞表面一种叫做B细胞受体的蛋白进行的信号传导。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）正是参与了这条B细胞受体信号通路。也许可以用一种能安全结合BTK并阻断其参与该通路的药物,来阻止恶性淋巴瘤细胞存活和增殖?这其实只是一种预感,但正是米勒想要探索的。
药轮生物公司购买了两个系列的BTK抑制剂:一个系列由那些能与酶不可逆共价结合的黏性化合物组成,如工具性化合物CRA-032765;另一个系列则由可逆化合物组成。埃里克·弗纳作为从赛勒拉加入药轮生物公司的化学家之一,在公司实验室里对这两种化合物进行了研究,做了筛选分析和细胞分析等实验室检测程序,并在小鼠身上做了一些测试。
实验室的工作收获甚微。要找到合适的细胞或动物模型进行试验是个挑战。但是，对弗纳来说，有一件事越来越明确,那就是不可逆的黏性化合物在阻断B细胞受体信号通路方面效果更好。弗纳将结果呈交给米勒,后者同意，他们应该专注于开发不可逆的黏性抑制剂。工具化合物CRA-032765最有前景。这个分子被赋予了一个新代号PCI-32765,以表明它现在属于药轮生物公司。
弗纳的小型研究表明,一种默默无闻的化合物阻断了一条信号通路。对于药轮生物公司已跌至2美元左右的股价来说，这件事毫无帮助。但米勒认为,花费100万美元左右在一项小型临床试验中对PCI-32765进行测试是值得的,这项试验将在淋巴瘤患者身上测试该药物——他每周在斯坦福大学医院诊治的那种需要帮助的癌症患者。
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丹尼尔·波利亚只是想在斯坦福医学中心寻求突破。这位对血液肿瘤感兴趣的30岁青年从芝加哥大学普利兹克医学院毕业后,以临床研究员的身份来到这里。作为俄亥俄州哥伦布市一位医生的儿子,波利亚正设法在这些自负教授之间的竞争和政治斗争中周旋。在研究员期间,他一直与桑德拉·霍宁共事,并与她的丈夫理查德·米勒有不少接触。在米勒身上,波利亚找到了支持者。他总是很享受与米勒共处的时光,两人相处得很好。
一天,波利亚刚给一位患者看完诊,打着领带、穿着白大褂,米勒过来说想和他谈谈。米勒在斯坦福没有自己的地盘,于是他把波利亚带到霍宁宽敞的办公室,两人在霍宁办公桌前的椅子上坐下。
"我有一种药物,"米勒说,"是一种BTK抑制剂。我妻子有利益冲突,不能主持这项研究。按理说她是最合适的人选。我希望你来主持这项研究。"
波利亚抓住了这个机会,去为真正的病人进行临床试验。这正是他一直梦寐以求的。对一个研究员来说,这是千载难逢的机会。
波利亚打开笔记本,开始记下米勒的指示:
BTK抑制剂
BCR (B细胞受体)信号通路早期步骤
更集中的抑制……
不可逆……安全性问题?
已准备好用于人体!
与Ranjana合作?
这就是由理查德·米勒设计的PCI-32765首次人体1期临床试验的最初草图,波利亚将与同事拉贾纳·阿德瓦尼一起开展这项试验。如果没有米勒,就不会有这项首次人体试验。他撰写了试验方案,这是一项针对不同类型淋巴瘤患者的试验,这些淋巴瘤要么是复发性的,即在一段治疗和缓解期后癌症又卷土重来;要么是难治性的,即已经对治疗产生了抗药性。米勒过去写过很多试验方案。他亲自撰写这一方案是因为身边几乎没有其他人可以代劳了。药轮生物公司刚刚裁员40%。
这是一项典型的剂量递增试验,旨在确定对患者安全的治疗药物水平。该计划要求患者每天口服一剂胶囊,持续四周,然后休息一周再继续。米勒在与妻子外出度假的几天里写下了这个方案,期间不时向霍宁寻求建议。"我应该将血红蛋白的临界值设为多少?"他会问霍宁，"血小板计数的临界值应该定为多少?"
在撰写方案时,米勒做出的诸多决定中,有一个特别关键。他决定将慢性淋巴细胞白血病患者也纳入研究,这是最常见的成人白血病,通常被称为CLL。
将CLL患者纳入淋巴瘤方案有点不同寻常。但米勒有一个很好的理由。在CLL中,许多恶性细胞都在血液中,而对于大多数淋巴瘤,癌细胞主要在淋巴结和其他组织中。米勒想要测量和观察药物与癌细胞结合的情况。对CLL患者,他可以通过简单的血液样本做到这一点,而不必像淋巴瘤患者那样进行繁琐的活检。药轮生物公司于是向FDA提交了一项临床试验申请,以在不同类型的淋巴瘤和CLL患者身上测试PCI-32765。
鲍勃·杜根不喜欢药轮生物公司所走的方向。首先,他还没准备放弃最初吸引他投资这家公司的脑癌药物Xcytrin。而且,杜根在药轮生物公司的投资正在大幅亏损,至少账面上看是这样。公司股价已跌破1美元,纳斯达克证券交易所正威胁要将其摘牌。杜根不断催促米勒启动另一项Xcytrin III期临床试验。得有人来掌舵，把这家公司拉回正确的航道。
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