《鲜血大钱》围绕着血液癌两大神药--伊布替尼和阿卡替尼的研发成药，讲述了从投资人到高管，多位核心人物的跌宕人生。投资创新药必读书。本章开篇是药轮公司创始人兼时任CEO米勒和传奇人物杜根（他现在在豪赌$康方生物(09926)$ ）的初见。还说到了潘峥婴在塞雷拉基因组公司发明伊布替尼，和这药如何落到药轮公司手里。
理查德·米勒自视为一名科学家。他就是鲍勃·杜根所不是的那种人—— 一名斯坦福大学的临床医学教授，医生，完全的生物技术内行。米勒还和桑德拉·霍宁是夫妻,霍宁是斯坦福大学的肿瘤学大师,日后将会成为备受推崇的美国临床肿瘤学会的主席。
54岁的米勒是一家小型生物技术公司药轮生物公司的联合创始人兼首席执行官,公司的股票萎靡不振。突然有一天,他接到了素未谋面的鲍勃·杜根的电话。杜根说他一直在买入药轮生物公司的股票,希望能见个面。米勒一直在拼命地向怀疑的华尔街捍卫药轮生物公司,也在寻求新的股东。
米勒说,很乐意安排一次约谈。
杜根对米勒做了一些调查功课。米勒个子矮小,光头戴眼镜,在硅谷赫赫有名,曾在一种开创性癌症疗法的研发中扮演重要角色。杜根发现他很自信、充满激情且思维敏捷。
在米勒位于桑尼维尔的办公室会面时,杜根告诉米勒,他的儿子德米安曾患脑肿瘤,26岁时不幸去世。他说对药轮生物公司感兴趣,一方面是作为投资者,另一方面是出于个人原因,因为该公司瞄准了脑癌。他还讲述了自己的商业背景,包括刚刚出售的计算机动作公司。
杜根的故事打动了米勒,米勒随后描述了药轮生物公司临床试验的现状。公司围绕首选药候选品赛力新开展的一项大型研究,旨在测试赛力新对不同类型已扩散至大脑的癌症患者的疗效,却彻底失败,导致药轮生物公司股价暴跌。这项试验是后期阶段研究,米勒曾希望它能让负责确保药品安全有效的美国公共卫生监管机构--美国食品和药物管理局(FDA)批准赛力新在美国上市。在失望之余,米勒专注于一些迹象,表明药物在一个患者亚组中显示出一些疗效——那些肺癌扩散至大脑的患者。因此,药轮生物公司开始招募550名患者参加一项新的后期试验,米勒认为这项试验可以证实在该患者亚组中观察到的临床获益。
杜根对药轮生物公司致力于攻克脑癌的方向很感兴趣。药轮生物公司甚至有一项早期赛力新研究,针对的是德米安所患的特定脑癌—胶质母细胞瘤。米勒打量着杜根,觉得他是个不错的人。会面结束时,米勒认为杜根对科学一窍不通,但他是一个由于与儿子的深厚感情纽带和遗憾而痛下决心要为脑癌患者寻找治疗方法的人。米勒还推测杜根很富有,而且药轮生物公司的股票对他来说很有吸引力,因为股价很便宜。
不久后,米勒又接到杜根的电话,他说又买了更多药轮生物公司的股票,想再问些问题。此后杜根不时与米勒通话,并继续购买更多药轮生物公司的股票。到2004年9月,杜根已经买入近100万股,占药轮生物公司5%的股份,当时价值约1000万美元,因为该公司的股价徘徊在每股10美元左右。米勒以为自己找到了一个盟友。
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理查德·A·米勒热爱医学和棒球。他在新泽西州纽瓦克长大,经常在街头玩球棍球,后来在马歇尔学院念化学系时加入了棒球队。拿到医学学位后,米勒来到加利福尼亚州的斯坦福大学,从20世纪70年代中期开始着手研究免疫系统中抗感染细胞的癌症,人体的这一生物防御网络。
斯坦福大学在淋巴瘤研究方面成为了一支强大力量。淋巴瘤是血液癌症的一种,有多种类型,但都起源于免疫系统中称为淋巴细胞的白细胞,通常是B细胞或T细胞恶性增生失控所致。
斯坦福的明星罗恩·利维招募米勒加入一个开拓性的研究项目,研究所谓的单克隆抗体。这种人源和鼠源的合成蛋白在实验室中培养,可激发免疫系统攻击癌细胞和其他疾病。单克隆抗体有望成为治疗淋巴瘤的一种方式。
利维和米勒对此很着迷,于是创立了一家公司来商业化这项技术。后来在1985年,他们与其他人合作创立了伊迪克制药公司。他们轻而易举地从沙丘路附近的大型风险投资公司那里筹集到资金,那里离斯坦福的校园很近。资金的领投方是知名风投公司凯雷投资的布鲁克·拜尔斯,他们请来了一名职业CEO。
13年后,伊迪克推出利妥昔单抗,这是FDA批准的首个用于治疗癌症的单克隆抗体,特别针对非霍奇金淋巴瘤,商品名为美罗华（译者按：这是作用于人类CD20蛋白的人鼠嵌合单克隆抗体，划时代的神药）。伊迪克最初成立时,利维留在斯坦福,但米勒离开了大学,加入伊迪克担任研究主管。为了抵御生物技术事业无法成功的风险,米勒依旧保留了在斯坦福医学中心的临床医生兼职。米勒喜欢帮助病人,在此后的整个职业生涯中,他都会每周有一个下午的门诊时间。
乔纳森·塞斯勒就是米勒的一个癌症病人。他们的关系已经持续了很多年,因为米勒在斯坦福任职时就开始为塞斯勒诊治。当时塞斯勒正在斯坦福攻读化学博士学位。他在大学期间被诊断出患有淋巴瘤,虽然后来经过放疗治愈,但当他第一次来到米勒的诊所时,这位年轻医生不得不告知他癌症复发了。米勒为塞斯勒进行了6个月的剧烈化疗。情况非常糟糕,以至于塞斯勒在化疗预约前就会下意识地开始呕吐。
尽管过程艰难,但治疗奏效了,塞斯勒后来成为了德克萨斯大学奥斯汀分校的化学教授。但他的癌症经历给他留下了难以磨灭的印记,促使他将化学知识应用于癌症治疗。塞斯勒继续定期就诊,每次在诊所,他都会向米勒汇报自己最新的工作和想法。
有一次就诊时,塞斯勒谈及他合成的一种新型环状分子,其中心可以容纳重金属元素像钆那样的物质,可能会使肿瘤细胞对辐射更加敏感。他认为这些分子可以被设计成选择性地积累在癌细胞中。这些分子的形状让塞斯勒想起了德克萨斯州旗上的五角星,因此他将它们命名为"texaphryns"。米勒对此很感兴趣。让放射疗法更加有效将会彻底改变癌症治疗。"乔纳森,我们可以围绕这个创业。"米勒说。
1991年,米勒离开了伊迪克,与塞斯勒一起创立了药轮生物公司。他从同样支持伊迪克的风投那里筹集资金,这一次他获得了CEO头衔。他对texaphryn理论及由此衍生的赛力新药物充满期待,华尔街也是如此。到2000年,药轮生物公司已经上市,股价高达80美元,市值超过10亿美元。
但当赛力新在广泛的后期试验中失利后,股价下跌。然后在2005年12月,也就是杜根开始购买药轮生物公司股票并首次会见米勒之后,赛力新在第二个关键性后期试验中再次失利,这项针对肺癌脑转移患者的后期研究。
作为棒球爱好者,米勒明白这意味着什么。赛力新现在已经被“两振”（棒球术语，再打出一个坏球就会被“三振”出局）,米勒需要有人给他一个他可以击中的好球。
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J.克雷格·文特来到了生物技术的发祥地加州南旧金山,开始一场他认为将永远改变这个行业的革命。2000年,他曾与比尔·克林顿总统一同站在白宫东厅,宣布了一项重大科学突破。作为一名叛逆的遗传学家,文特创立了塞雷拉基因组学公司,并担任总裁兼首席科学官,领导该公司对人类基因组进行测序。这是一项重大科学竞赛,文特与由美国政府大笔资助的人类基因组计划对垒。文特的竞争对手推动着人类基因组计划加快解码人类基因蓝图的进程。最后,塞雷拉与人类基因组计划在白宫联合宣布,他们成功绘制了人类基因组图谱。
文特认为,人类基因组图谱可以被开发出实际应用,揭示谜团,进而导致新药和疾病治愈方法的发现。华尔街买账了,塞雷拉的股票市值飙升至140亿美元。为了自己进军药品业务,塞雷拉在2001年以1.74亿美元的价格,用其暴涨的股票收购了一家名为Axys制药的公司。
Axys的总部及其毗邻的43,500平方英尺的化学大楼坐落在生物技术重镇南旧金山。这个产业在旧金山湾西岸绵延开来,始于开创性的生物技术公司基因泰克在该市101公路东侧的工业区落户。基因泰克率先实现了合成胰岛素,也是第一家从风险资本家那里筹集资金并且在股市上市的生物技术公司;它的股票开启了生物技术投资板块。这种新型融资机制让规模较小的公司能够专注于新的医学突破,仅仅开发一两种药物。如果药物获得成功,投资者就能赚取丰厚回报,反之则无所依凭。这与制药公司的股票完全不同,制药公司股价的支撑是一系列不同的药品。
文特从马里兰州罗克维尔的塞雷拉总部前往南旧金山,分享他对生物技术新愿景——将医学科学与软件和算法融合。他告诉Axys的55名化学家和生物学家,塞雷拉希望以一种全新改进的方式生产药品。基因泰克和大型制药公司采用的旧方法过于依赖人类的创造力、运气和偶然发现,而这些东西太过混乱。他们将被精准科学数据和计算机驱动的分析力量所取代。塞雷拉的想法是利用它从基因解码中获得的见解,锁定特定生物学靶点,并让Axys的化学家设计潜在的靶向药物。塞雷拉将通过模拟实验药物与基因和蛋白的相互作用来判断哪些药物有效,从而将人体药物试验成功率提高到1/3,而不是1/10。
如果文特是对的,塞雷拉就可以避免在无效试验上浪费数十亿美元。要获得FDA批准,一种药物必须通过一系列的前期实验室和动物试验,然后在人体进行临床试验:1期试验只涉及少数患者,可能只有20个人;2期试验评估药物在更大人群中的安全性和有效性;3期大规模试验通常将新药与其他治疗方式进行比较以获得监管部门批准。对于一种单一药物来说,所有这些试验的总费用可能超过10亿美元。文特声称自己能创造一种更有理有据、更高效的药物开发途径。
Axys的化学家们，基本上是睁一只眼闭一只眼，姑且听听。他们知道药物开发的成功道路极其复杂,文特的想法听起来有些天方夜谭。事实上,在文特那场风风火火的拜访之后,啥也没有发生。这位创始人很快回到马里兰州,一年之内就离开了塞雷拉。Axys的化学家们只是回归日常,还是用老方法，去追求新的研究理念，并且合成化合物。
大约在2002年,一些Axys化学家开始关注新兴的酪氨酸激酶抑制剂领域。
人体内有数百种不同的激酶,这些酶在催化细胞发育、通讯和分裂方面发挥着至关重要的作用。其中一组酶类——酪氨酸激酶控制着细胞内的许多生长开关决策。当这些开关出现故障时,细胞就有可能失控生长,有时会产生肿瘤。
一种酪氨酸激酶抑制剂正如它的名字所示,它阻止酶打开或关闭任何开关。它修复了故障开关。
在塞雷拉,一小群化学家开始思考抑制一种名为布顿酪氨酸激酶的酶,认为这种工作可能有助于治疗类风湿关节炎,即导致手足关节疼痛的疾病。
这种激酶以其缩写BTK而闻名,是一种信号酶,有助于B细胞发育成为全功能的抗感染和增殖细胞。但过度活跃的B细胞有时会引发免疫反应。免疫系统产生的炎症细胞和抗体攻击身体健康组织,而不是起到保护作用,从而导致自身免疫性疾病如类风湿关节炎。塞雷拉的药物开发人员将类风湿关节炎视为一个利润丰厚的市场,并认为阻断BTK可能是阻止导致炎症的过度活跃B细胞增殖的一种方式。
为了更好地理解BTK的生物学机制,化学家们决定构建共价战斗部分,这是一种可以不可逆地与靶标结合或粘附的小分子。当时,药物行业绝大多数都回避共价化合物,正是由于它们的永久性。科学家更倾向于那些与靶标结合并能再次释放的药物。尽管如此,该小组想合成共价化合物,但只将其作为探针,以了解抑制BTK会对细胞系统产生何种影响,并验证该酶作为靶标的有效性。这些共价化合物被视为工具,而非可行的药物候选品。同时,该小组也合成了不与BTK结合的抑制剂,希望开发出一种实际的药物。
在这项高度专业的工作进行当中,小组里的一位富有创造力的年轻化学家潘峥婴突发奇想,构思出一种新的化合物,随后冲进了计算化学家保罗·斯普伦格勒(Paul Sprengeler)的办公室。潘峥婴身材魁梧,留着一头乌黑的蓬松长发,1994年从北京大学获得化学学位后来到美国。2000年他在哥伦比亚大学获得有机化学博士学位,之后来到斯坦福大学攻读博士后。2002年,潘峥婴加入了塞雷拉位于南旧金山的化学大楼。
潘峥婴坐在斯普伦格勒的办公室里,两人在电脑上设计潘峥婴构思的那些分子。他们将潘峥婴在纸上画的二维结构转换为三维结构。塞雷拉位于南旧金山的化学家专精于这种基于结构的设计。整个过程不到两小时就完成了。
在实验室,潘峥婴通过一系列化学反应合成出他与斯普伦格勒共同设计的那些不可逆化合物。这耗费了潘峥婴几天时间。然后他的小组在小鼠体内测试了其中一种化合物,结果显示该化合物成功击中并阻断了BTK,并减轻了小鼠模型中类风湿关节炎的特征。
潘峥婴面临的问题是,塞雷拉没有人认为这一工作很重要。这个尚处萌芽状态的BTK项目从未进入塞雷拉高层管理人员的视野。不久之后,塞雷拉决定放弃在南旧金山设施开展的所有药物开发工作,包括BTK相关的工作。塞雷拉位于马里兰州的高管们决定彻底退出药品生产业务,关闭那里的运营。对于塞雷拉来说,利用人类基因组图谱开发药物的想法已经注定失败了,这只是生物技术行业中许多不成功的尝试之一。
尽管如此,在塞雷拉关闭其南旧金山前哨之前,潘峥婴设计的那种不可逆BTK抑制剂被命名为CRA-032765。
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在不远处的桑尼维尔,理查德·米勒仍在寻找那个可以击中的好球。他与药轮生物公司的董事会讨论过或许应该找新的药物候选物,但对下一步措施心存疑虑。"好药物可不是随处可遇,"他心想。大约在这时,2006年3月,他接到了塞雷拉年轻计算化学家肯·布拉梅尔德(Ken Brameld)的电话。
保持在斯坦福医学中心兼职的一个好处是,米勒能够与新一代医生和研究人员保持联系,跟上他们的想法步伐。米勒似乎总是在附近游荡,与新任职的医生闲聊并与教授交换想法。年轻的住院医生会定期向米勒求教病人问题,很高兴能与他在一起。他毫无疑问才智过人且亲和力十足。布拉梅尔德就是通过这个圈子结识了米勒。
布拉梅尔德在一个周五的下午造访米勒位于桑尼维尔的药轮生物公司办公室,寻求建议。他向米勒解释说,塞雷拉已决定放弃药物开发业务,终止了在南旧金山的所有活动。包括潘峥婴在内的大多数化学家和生物学家已经被解雇。化学大楼大部分区域已经人去楼空。只剩下一小撮人员留下来收尾,而且他们大多数时间都在办公室外寻找新工作。他们被总部指示出售手头开发的化合物,这是一场罕见的火拼清仓。布拉梅尔德想知道要采取何种措施才能将他一直在研究的病毒药物线索捞出来,围绕它们创立自己的公司。他是向米勒求教如何操作。
米勒坐在办公桌后,分享了自己在商业计划和融资考虑方面的经验和见解。到这时,他自己的企业家好奇心已被勾起。他对病毒资产不感兴趣,但想知道塞雷拉是否还有其他可为药轮生物公司所用的东西。
"告诉我，塞雷拉的柜子里还有什么其他玩意儿。"米勒说。
布拉梅尔德提到了一个组蛋白去乙酰化酶抑制剂(简称HDAC)项目,这是塞雷拉最先进的研究方向。还有一个处于太初期阶段的BTK项目。
布拉梅尔德一走出米勒的办公室,米勒就拿起了电话。
第二天星期一,米勒驱车前往塞雷拉位于南旧金山的办公室。在上午9点的会议上,米勒一如既往直率强硬。在一间会议室里,一群中层塞雷拉员工向米勒讲解了他们的治疗项目,大部分时间集中在塞雷拉最领先的HDAC抑制剂化合物上,该化合物已在1期临床试验中测试用于治疗淋巴瘤患者。米勒表示自己对塞雷拉的病毒药物不感兴趣。塞雷拉团队转而讨论针对类风湿关节炎的可逆和不可逆BTK抑制剂项目。
米勒提出一个想法:"也许(BTK抑制剂)能治疗B细胞淋巴瘤?"
塞雷拉小组认为米勒的想法行不通。两小时后,会议结束。
米勒的背景是B细胞淋巴瘤,他妻子也是淋巴瘤专家。他帮助推出的那种开创性淋巴瘤药物利妥昔单抗,是通过干扰免疫系统中某些恶性白细胞(B细胞)的作用方式发挥疗效。利妥昔单抗会附着在这些细胞上并将其从循环中清除。回到家后,米勒思考着,通过阻断BTK来破坏B细胞功能和信号通路,是否也能给血液癌症患者带来治疗途径?斯坦福大学米勒的同事罗恩·利维的实验室已经在开展这方面的新的相关研究,米勒每周都会去那里。
经过一番思量,米勒打电话给塞雷拉,表示有意购买HDAC抑制剂项目。由于那种药物已经进入了临床试验阶段,即在患者体内进行测试,因此价值最高。米勒还说,他也想要一种抗凝血药物。最后,米勒补充说,他还希望塞雷拉能把BTK抑制剂药物也一并拱手相让。交易很快就谈妥了。药轮生物公司虽然没有多少资金,但公司董事会授权米勒，以股权的形式进行收购。
这里又出现了一个棘手问题。通常情况下,制药行业的交易不涉及资产的实际收购。公司购买的是通过许可协议获得药物的商业权利。BTK抑制剂项目在塞雷拉那里优先级如此之低,以至于塞雷拉公司甚至没有为那些化合物申请过专利,其中包括潘峥婴设计的CRA-032765。它们只不过是一些试管里剩余的白色粉末。因此,药轮生物公司彻底购买了CRA-032765和塞雷拉其他BTK抑制剂化合物的做法有些不同寻常。由于没有获得专利知识产权的许可,该公司完全拥有了这些化合物。整个交易如此反常,以至于米勒担心塞雷拉的人可能会开车去桑尼维尔,只是把一堆试管扔到他的办公桌上。
担忧的情况倒是没有发生,塞雷拉方面将这个项目的所有文件资料都交了过来,包括潘峥婴的笔记本。米勒还聘用了几位他在谈判过程中见过的塞雷拉科学家。2006年4月,米勒商定以200万美元现金和另外450万美元股权的总计660万美元价格(包括交易费用在内)购买了这三个项目。在这笔660万美元的交易中,塞雷拉团队几乎没有为BTK抑制剂定价。一般来说,出售方会保留未来销售净额的一小部分比例。但塞雷拉甚至没有费心，为药轮生物公司未来开发BTK抑制剂项目设置任何里程碑付款。显然,他们对BTK抑制剂没有任何期待,在他们看来,CRA-032765实际上是搭在交易里无偿赠送的添头。
（译者按：CRA-032765就是后来$艾伯维公司(ABBV)$ 以210亿美元收购一半权益，总估值420亿美元，去年全球销量近百亿美元的伊布替尼。）
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配图感谢openai dalle3。翻译感谢anthropic。原著感谢原著作者瓦尔第写了这么好一本书。$百济神州(BGNE)$ 股东都该买来这书看看。