各位看官，龙年行大运！《龙年十大预言》上期讲到硅基生命的高科技，今天我们回到碳基生命，谈谈碳基生命的生物科技。
（上图来自医学院权威教科书《解剖学图谱》2124年版）
之前有球友抱怨，为啥我夜观天象总是讲美国的事，美国的公司，今天咱们就讲个中国公司，@省心省力 省大爱股，$百济神州-U(SH688235)$ 。
夜观天象之八：百济神州因为$药明康德(SH603259)$ 的事是被错杀，对于百济神州没有必要担心地缘问题。因为…因为百济神州有更重要的事情要担心…
百济神州现在所有营收基本就靠两个重磅药物，PD1的Tislelizumab（替雷利珠单抗）和BTK抑制剂BRUKINSA（泽布替尼）。PD1在中国是红海，在海外一时半会儿也不会有太大的适应症或者超适应症的销量，所以，各位百济神州股东应该都会同意，BRUKINSA（泽布替尼）是百济神州的重中之重。
咱们先召唤GPT4老师来细致对比一下泽布替尼与市场上的其他两款已获批药物——Ibrutinib（伊布替尼）和Acalabrutinib（阿卡替尼）。
泽布替尼 对战 现有其他BTKi药物
机制对比：泽布替尼、Ibrutinib和Acalabrutinib都是BTK（Bruton's tyrosine kinase）抑制剂，通过阻断BTK来抑制癌细胞生长。不过，BRUKINSA在选择性和靶向性上做得更好，相对减少了对其他酪氨酸激酶的非特异性抑制，这理论上可以减少副作用。
疗效对比：Ibrutinib作为第一代BTK抑制剂，已广泛应用于多种血液肿瘤的治疗，疗效确凿。Acalabrutinib作为稍晚上市的BTK抑制剂，提供了更好的耐受性选择。而泽布替尼，在临床试验中显示出与Ibrutinib相似甚至在某些方面更优的疗效，特别是在降低心脏相关副作用方面表现出了潜在优势。
副作用对比：Ibrutinib的使用可能伴随较高的心脏相关副作用，如心律失常。Acalabrutinib虽然改善了这一点，但仍有相应风险。泽布替尼在减少这类副作用方面表现更佳，为患者提供了更安全的治疗选项。
通过以上GPT老师分析我们可以看出，百济神州的BRUKINSA（泽布替尼）是有临床证据和美国官方指南认证的更好的药物，头对头临床在疗效和安全性方面都显著打败了Ibrutinib。Ibrutinib的近百亿美元销售，已经在逐步下滑，假以时日，泽布替尼销量超过Ibrutinib不会令人意外。
等等，那岂不是说，百济神州单算泽布替尼一个药，全球销量也要奔百亿美元？那这百济神州怎么也得估值个…
是要等等，买医药股票，不能只看疗效。看什么，看有什么坑等着你跳…
第一坑，竞争对手Ibrutinib（伊布替尼）马上要面临美国医保集采，最低要降价25%。
这个是个小坑，跳过去问题不大。因为现在泽布替尼本来就比Ibrutinib（伊布替尼）便宜。而且美国这些药都是走保险，保险付了大头。哪怕泽布替尼更贵，只要它还是指南是明确推荐优于伊布替尼，它就不用降价还能继续年年涨价卖。
百济神州第二坑：我告诉过了你百济神州的泽布替尼作为后起之秀，青出于蓝而胜于蓝，吊打老大哥伊布替尼。那么现在还有没有其他的后浪准备把泽布替尼拍翻呢？
还真的有啊。而且还是系出名门，是宇宙第一药企$礼来(LLY)$ 旗下的药物Pirtobrutinib。
再次召唤GPT老师：
泽布替尼 VS Pirtobrutinib
机制：Pirtobrutinib是一款新型的非共价BTK抑制剂，与泽布替尼的共价抑制不同，Pirtobrutinib通过可逆结合BTK，提供了一种新的治疗机制，特别是对于已对现有BTK抑制剂产生耐药性的患者。
疗效：尽管Pirtobrutinib的详细疗效数据还在收集中，但研究显示，它对于那些对Ibrutinib和其他BTK抑制剂有耐药性的患者是有效的。这对泽布替尼来说，意味着在未来面对已经接受过治疗的患者群体时，可能会遇到更激烈的竞争。
副作用：Pirtobrutinib由于其独特的作用机制，预期在副作用方面可能具有不同的表现。当前数据表明，其安全性与已有BTK抑制剂相当，但具体比较还需更多数据支持。
结论：总的来说，泽布替尼在现有BTK抑制剂市场上占有一席之地，特别是其在疗效和安全性方面的平衡表现，使其成为了血液肿瘤治疗领域的一个重要选项。然而，随着Pirtobrutinib等新一代BTK抑制剂的出现和发展，泽布替尼面临的竞争将会更加激烈。
哎呦，上面这几段GPT老师讲话太客气了。Pirtobrutinib不是出现和发展，是都已经上市了，在使用过btk抑制剂的复发难治慢性白血病的适应症里获批。现在礼来的策略，就和泽布替尼当年打伊布替尼一样，Pirtobrutinib有一堆临床试验在跑，其中最关键的有两个，一个叫做BRUIN-CLL-314，Pirtobrutinib头对头单挑老大哥伊布替尼，就搞最大的两个适应症：慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。这个一旦成功，Pirtobrutinib就会和百济神州的泽布替尼一样，成为指南推荐的比伊布替尼好的药物，就可以起码平起平坐，拿走一半的市场了。
另一个临床更了不得，叫做BRUIN-MCL-321，选的适应症较小，在套细胞淋巴瘤这个适应症里，Pirtobrutinib一个挑三个，吕布战三英。Pirtobrutinib头对头对抗现在排名前三的btk抑制剂，伊布替尼、阿卡替尼、或者泽布替尼。这个只要做出来Pirtobrutinib明显优于泽布替尼，泽布替尼的好日子就要到头了。
你可能会说这只是套细胞淋巴瘤这个适应症，最大适应症还是慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。可是礼来是不缺钱的主儿，它先用套细胞淋巴瘤这是投石问路，一旦问出个信号来，它马上又会上大规模临床，在最大适应症里头对头单挑三位替尼大哥，再过四年结果就出来了，送三位大哥上路了。
当然，这讲来讲去其实也还是对未来的瞎蒙，Pirtobrutinib真的能头对头干翻泽布替尼吗？我觉得也不是那么容易，但是概率不小，我觉得有起码有20%以上的概率。这概率看似不大，但是问题是百济神州现在几乎全靠泽布替尼，一旦这个药出现颓势，那影响非常之大。
再讲一下时间点，Pirtobrutinib这两个临床还需要一点时间，可是留给百济的时间也不多了…BRUIN-MCL-321明年上半年应该会出数据。BRUIN-CLL-314估计还需要较长时间，感觉最早也得2026年出初步数据。
这个礼来的后起之秀的威胁算是第二个坑，不过真是个大坑，巨坑。可是我还没讲完，起码还有一个大坑…
第三个坑，专利诉讼。
这个专利案子，中文网络基本没一个仔细讲清楚的，我勉为其难给大家说道说道，毕竟我作为雪球装家，装成大律师也是我的正常的业余爱好。
老大哥伊布替尼的所有者艾伯维，状告百济神州的泽布替尼侵犯它的专利，如果控告成立，理论上可以要求禁售泽布替尼。
首先看这个专利究竟是什么专利。这是一个很特别的专利，不是啥结构啊分子式的专利（这也说明百济神州研发这个药物的时候仔细考虑了专利现状，非常成功避开了这些结构专利），这是个新批下来的用法专利。
这个专利一个核心内容是，btk抑制剂一开始使用时候会造成白细胞计数上升，这在过往普遍经验里，这都是病情恶化的征兆，必须停药。但是，伊布替尼当年的研发者发现了白细胞数上升不代表病情恶化，反而还是好兆头，可以继续这样用btk抑制剂治疗白血病。
就是这么个专利。
那么百济神州是否侵犯了这个专利呢？确实侵犯了这个专利。泽布替尼的使用说明里明确地说，白细胞数上升不应该被视作病情恶化。所以百济神州教唆医生这样使用btk抑制剂泽布替尼，这样就侵犯了艾伯维的专利。
你可能会觉得这也太扯淡了啊，这也能是专利吗？
哎呦百济神州和你想到一块去了。百济神州也向专利局提出，这个专利无效。
可是专利局是傻瓜吗，这当然可以是专利，如果不是一个正常的专业人员能正常预计的情况，是个全新的使用情况，被艾伯维旗下研究者在当年发现了，这当然值得专利保护。
但是专利保护也不是法外之地。专利成立不成立，也得看有没有先例。
白细胞数上升不应该被视作病情恶化，这有没有先例呢？还真的有。实际上，当年研发伊布替尼一期临床的时候，就是因为有医生在syk抑制剂治疗白血病时，见过类似的情况，所以没有退缩，坚持继续使用伊布替尼。
那么这算不算先例，可以宣告艾伯维的专利无效呢？很难说。因为艾伯维的专利说的是btk抑制剂的特殊用法，我举的先例是syk抑制剂的情况，一个正常专业人员能合理地从syk抑制剂的情况，推理出btk抑制剂出现类似情况不代表病情恶化么？这实际上是个灰色地带，很难说。
所以百济神州和艾伯维的案子如果闹上法庭，输赢很难讲。
那你可能又要问，伊布替尼所有者艾伯维公司，有这个专利怎么不去告别人，怎么不去告阿卡替尼的所有者阿斯利康呢？哎呦，艾伯维哪有等到今天这个专利啊，它老早就去告阿斯利康侵犯了伊布替尼的各种各样的专利了呀。
可是阿卡替尼今天不是还卖得好好的么？那百济神州又需要怕什么呢？
阿卡替尼和百济神州不一样。阿卡替尼的研发者手里有牌，他们在研发阿卡替尼初期就料到将来会面临猛烈诉讼，就去摸了伊布替尼的底，结果发现，有另外一个根本不做btk抑制剂的叫做OSI制药的公司有一个专利，可以覆盖伊布替尼，所以他们就偷偷注册了另一个皮包公司，向OSI制药低价买入这个专利（只花了二十几万美元）。后来伊布替尼所有者艾伯维控告阿卡替尼的时候，阿卡替尼就拿这个专利反诉伊布替尼，也要禁售伊布替尼。
而且那时候伊布替尼是几乎独占市场，是穿鞋的，阿卡替尼是光脚的，专利打得两败俱伤对伊布替尼损失大得多，所以艾伯维后来就和阿布替尼的所有者和解了，专利交叉授权。
据我所知，百济神州手里没有杀手锏可以反诉禁售伊布替尼。所以这个官司，对艾伯维是个无忧劫，打成什么样它都不会亏，而百济神州负担很重，整个公司营收大头都在这个药。
尽管如此，我认为这个官司还是会和解，主要是医药行业里吧，大家不兴把对方禁售了。毕竟那么多病患，这样太不好看。但是专利授权费不会低，很可能就是有大家猜测的12%。这样对毛利率伤害很大。
百济神州目前的口风是要全力反击，也不知道是真还是谈判技巧，试试看能不能宣布专利无效当然是可以，但是要是专利无效办不到，还是该尽早和解，不然这么大的乌云笼罩，对股票市场非常不利。
好了，聊了半天都是难听话，其实我还是持有百济神州的股东呢，再讲两句好听的。有请GPT老师：
刚才我们说了百济神州（BeiGene）的明星产品BRUKINSA，今儿咱们聊聊这家生物科技巨头的另一重要宝藏——它的管线。毕竟，一家生物科技公司的价值，除了现有的明星产品，更在于它的未来，那就是它的研发管线。百济神州在这方面可谓是手握好牌，让咱们一起来细数一下。
百济神州的研发管线重要资产
1. **Sonrotoclax**：作为一款BCL-2抑制剂，Sonrotoclax是百济神州管线中的一颗新星，针对多种血液肿瘤。与Venetoclax相比，Sonrotoclax展现出了独特的机制和潜在的治疗优势，特别是对于那些对传统BCL-2抑制剂产生耐药性的患者。
2. **BTK Degrader（BGB-16673）**：除了泽布替尼外，百济神州还在研发一款新型BTK降解剂，目标是解决患者对现有BTK抑制剂产生耐药性的问题。这款药物的独到之处在于，它不仅仅是抑制BTK，而是通过降解BTK蛋白来发挥作用，开辟了抗癌治疗的新途径。
3. **TIGIT抑制剂**：在免疫治疗领域，百济神州也不甘落后，正在研发TIGIT抑制剂。TIGIT是一种免疫检查点，通过抑制这一途径，可以增强T细胞的抗肿瘤活性。这一策略有望为多种实体瘤患者提供新的治疗选择。
4. **PD-1抑制剂（Tislelizumab）**：在PD-1抑制剂领域，百济神州的Tislelizumab已在中国获批上市，用于治疗多种实体瘤和血液肿瘤。与市场上其他PD-1抑制剂相比，Tislelizumab展现出了优异的安全性和疗效，成为公司管线中的又一重磅产品。
结论
百济神州的研发管线覆盖了从靶向治疗到免疫治疗的广泛领域，展现出了该公司在肿瘤治疗领域的深厚实力和未来发展的广阔前景。每一款管线中的重要资产，都有可能成为未来的明星产品，为患者带来希望，为投资者带来回报。
听完了GPT老师吹得天花乱坠，我再发表几句我的意见。百济神州既然自称自己的特点是能低价地做大量临床试验，就是医药研发行业的拼多多嘛。那么手上就两个大重磅实在说不过去，我们得看其他管线转化率了。前面举的这四个也是高光候选药物。
Sonrotoclax，成药可能性确实很大，对标药物市场二三十亿美元。但是需要时间，保守估计还得四年做完头对头三期临床。
BTK降解剂，确实做得很快，刚做完一期，准备跳三期。进度完全反超Nurix。这个药前景不小，但是还太早期。另外这个药物第一个适应症肯定是经btk抑制剂治疗后复发难治的白血病，可是这个适应症之前礼来那个药已经获批了，我们知道那个药也是好药，数据特别好。btk降解剂能保证肯定比礼来那个btk抑制剂好？很难讲。可能起初市场会很小。真的要大卖，起码还得头对头在经btk抑制剂治疗复发这个人群里打败礼来，这个难度很大，时间要求也很长。而且真的真的要大卖的话，最好还得头对头在一线打败所有btk抑制剂，这就更难了，时间就更久了…
tigit抑制剂，这个算彩票，看今年罗氏的数据了。开出来可能性不高，但是开出来的话真的还是个大奖。
PD1在美国是否会获批？我觉得倒是会获批。就是也卖不了很多，但是对于担忧地缘的人来讲，可能这是个很好的强心针。
总之吧，大家买入百济神州，还是要认清优点和缺点，认清礼来新神药就在前方，给泽布替尼留下的时间可能也不多了，百济神州需要尽快在其他地方证明自己。
股价来讲呢，我建议如果套牢比较多的，考虑保本出…
讲够百济神州了，讲下一个预言。
夜观天象之九：…您输入的提示指令已达上限，请充值为高级会员…
GPT令牌怎么又用完了![[捂脸]](http://assets.imedao.com/ugc/images/face/emoji_33_face.png?v=1 "[捂脸]"){kind=small}
再这样我要抛弃open ai和GPT，转去用anthropic的claudia 3了。
等下次和各位球友再聊吧。下期继续碳基生物科技，讲讲《减肥神药哪家灵？礼来诺和和Viking》…
插播一条片尾广告，关注@JZee ，其他龙年十大预言，生物科技专场也得分上中下三场了，可能还得两期讲完…