2018年8月，由美国Alnylam制药公司开发的Onpattro（Patisiran）宣布获得美国FDA批准，用于由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病（多发性神经病，polyneuropathy）成人患者。这是FDA批准的首款小干扰RNA （siRNA）药物。由于该适应症适用人群较小，似乎并没有带来该公司股价的大幅增长，但却将沉寂已久的siRNA研发重新推到大众视野，尤其是备受瞩目的乙肝治疗。
1. 目前乙肝的临床治疗手段
目前抗病毒治疗主要集中在干扰素α（IFN-α）及5种核苷（酸）类似物（拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替比夫定和替诺福韦）。（1）干扰素是最早通过FDA批准的抗HBV药物，其主要通过直接抗病毒作用及诱导机体的免疫反应以达到清除病毒的效果，但因其应答率低，具有多种副作用，价格昂贵且治疗对象局限等受到很多限制。（2）核苷（酸）类似物抗HBV共同点是特异性作用于病毒聚合酶，具有强大的抑制病毒复制的效果，患者对药物的耐受性比干扰素好。但是随着核苷（酸）类药物的广泛长期使用，可诱导DNA聚合酶突变形成耐药性，导致耐药株的不断出现，使治疗远不能达到理想疗效。并且，目前针对病毒聚合酶很难达到治愈乙肝的目的。
2. RNAi技术及布局该领域的研发公司
目前HBV新药的研发方向包括HBV复制的整个生命周期：涉及到HBV入胞、HBV cccDNA的产生及加工、病毒基因复制表达以及病毒蛋白的表达全过程。
RNAi（RNA interference，RNA干扰）就属于抑制HBV基因表达的一种。RNA干扰是通过小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)造成目的mRNA特异性降解，从而使基因转录后沉默的一种现象。这一现象广泛存在于自然界，是一种古老的重要保护机制，是生物体进化过程中抵御外来基因侵害的一种机制，为稳定基因组发挥了重要作用。由于RNAi可以作为一种简单、有效的代替基因剔除的遗传工具，正在功能基因组学领域掀起一场真正的革命，并将加快这个领域的研究步伐。简而言之，RNAi治疗是使siRNA进入细胞内，干扰特定疾病基因RNA的功能，使蛋白质的翻译停止而起到疾病治疗的作用。
Alnylam(ARCT)、Arbutus（ABUS），Arrowhead（ARWR），Arcturus（ARCT）均在该领域有所布局。这其中，备受瞩目的包括一度在业内领先，且股价曾大涨大跌的Arrowhead。
3. Arrowhead
箭头制药（Arrowhead Pharmaceuticals, previously Arrowhead research Corp）是专注于纳米技术的上市公司(ARWR)，该公司目前研发管线如下图：
曾经的核心产品为ARC-520，该药物是一种基于RNA干扰用于治疗慢性乙肝的药物，为最早进入Phase II期临床的RNAi新药，采用了Arrowhead公司独有专有技术EX1，具有功能性治愈乙肝的潜力。但该药的研发进程并非一帆风顺，临床研究期间被暂停过之后又获得重启，然而在2016年11月由于出现用药非人类灵长类动物的死亡最终还是终止了研究，股价也一度暴跌60%，相较而言该药用于人体的临床试验还较为安全。
并且，在今年的欧肝会上，Arrowhead 公司还公布了患者在使用了 ARC-520 停药半年后的随访结果，结果显示HBeAg阳性患者 HBsAg 平均下降 3.0 log ，max 下降 4.6log，有1例患者实现 HBsAg 水平下降到 1 IU/ml以下等数据，药效结果依然乐观。所以我对该靶点的药效还是较有信心的！
自终止研究后 Arrowhead 公司利用专有的皮下（subQ）和肝外输送系统重新开发RNAi治疗药物，用于慢乙肝治疗的药物目前已知的为ARO-HBV，该药今年已经开始了Phase I/II期临床试验，虽然结果目前未知，但我对其充满期待，并认为其成药的可能性非常大。
但该靶点药物用于乙肝治疗也存在以下几个问题：
1.该靶点并不能真正治愈乙肝，因为按照机制其属于cccDNA下游，并没有解决根本问题。
2.由于制备成本高昂，与可威胁生命的抗肿瘤药不同，乙肝患者在有干扰素及核苷类似物的低成本治疗手段时，是不会采用这么高昂的治疗办法的，所以不可能惠及大部分乙肝患者，因此，即使患者人群广阔，但销售前景并不乐观，除非能大幅度降低生产成本、或明显提高药效。
3.由于没有人体长期用药数据，耐药情况未知
结论：虽然存在一些担忧和不足，但我依然期待并相信该靶点可以成药，为乙肝患者，尤其是为以往治疗手段耐药的患者多一种治疗选择。目前，ARC-HBV任何临床数据的公布都将影响该公司股价的大幅涨跌。对该靶点、该药，让我们拭目以待！
PS:更多站在医药技术角度，供各位投资高手借鉴。@黄建平 @Stevevai1983 @不明真相的群众
补充：
乙肝流行病学及乙肝病毒复制机理
据世界卫生组织估计，全球有20亿人感染过HBV，约有3.5亿的慢性感染者，每年大约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）。我国属HBV感染高流行区，根据2006年全国病毒性肝炎血清流行病学调查资料显示：我国人群HBsAg（乙型肝炎表面抗原）阳性率达7.81％，约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万人。
乙肝的主要致病原因为乙肝病毒（HBV）感染，HBV属于嗜肝DNA病毒科，为部分双链环状DNA病毒。当HBV感染肝细胞时，首先与细胞膜上受体结合，脱去外膜进入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环状 HBV DNA 进入肝细胞核内形成共价闭合环状 DNA (covalent closed circular DNA, cccDNA),然后以 cccDNA 为模板转录出不同大小的RNA：其中前基因组RNA（HBV pgRNA），含有HBV DNA序列上的全部遗传信息。在细胞质中，HBV pgRNA与逆转录酶复合体结合，在宿主蛋白的参与下进行核衣壳的组装。在核心颗粒内部HBV pgRNA逆转录成负链HBV DNA后被水解，生成的负链DNA在聚合酶作用下进行复制，形成松弛环状DNA（relaxed circular DNA，rcDNA）。此时的核心颗粒才已经成熟，经过包膜蛋白的包装形成成熟的病毒颗粒分泌至细胞外，产生子代病毒。细胞质中的子代DNA 也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA 并继续复制。cccDNA 半衰期长，很难从体内彻底清除，这可能也是HBV持续感染的原因。
