$九霄二号(P000409)$ 新冠疫苗技术线路哪家强？
九霄投研部原创
新冠病毒的标准称呼为SARS-CoV-2（严重急性呼吸系统综合征病毒2），其球型外边有蛋白凸起，像皇冠一样。新冠病毒表面有S蛋白（棘突蛋白）、M蛋白（囊膜蛋白）、E蛋白（小包膜蛋白）等，三种蛋白的比例为20:300:1。里边是遗传物质（RNA）和N蛋白（核衣壳蛋白）。
E蛋白与M蛋白主要参与病毒的装配过程，S蛋白介导病毒的入侵。S蛋白上的一部分（受体结合域，receptor binding domain, RBD）能与宿主细胞的ACE2（血管紧张素转化酶II）结合，导致病毒包膜与细胞膜融合，使病毒
新冠疫苗主要有四条技术路线，包括灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗（mRNA、DNA）。
一、灭活疫苗
灭活疫苗使用加热或病毒灭活剂对病毒进行灭活，使其失去复制及传染能力。常用的病毒灭活剂包括福尔马林（甲醛）、β-丙内酯。福尔马林能与病毒蛋白和病毒核酸结合，使病毒蛋白变性，病毒核酸无法逸出。福尔马林对单链核酸最为有效，常用在RNA病毒的灭活中。β-丙内酯直接作用于病毒核酸上，改变病毒核酸结构达到灭活目的。
灭活疫苗的S蛋白没有被破坏，打入体内之后会被抗原提呈细胞吞噬降解，降解的片段被展示到抗原提呈细胞表面，然后被T细胞识别。另外B细胞也能识别病毒，然后产生抗体，这些抗体能锁住S蛋白，阻止病毒的入侵。
优点：技术比较成熟，由于已经将病毒杀死，安全性很高。常用疫苗中包括百白破、流感、狂犬、甲肝、脊灰等基本都是灭活疫苗。
缺点：1）免疫原性较弱，需要多次注射；2）灭活疫苗生产过程中因为直接和病毒打交道，对生产环境要求很高，需要建设P3实验室，成本较高。欧美国家很少有在研发灭活新冠疫苗，主要是中国在做。以下是康泰生物的灭活新冠疫苗车间和腺病毒新冠疫苗车间的投资对比，都是2亿剂产能，但灭活车间需要投入接近24亿，而腺病毒车间投入为8亿左右。
二、重组蛋白疫苗
重组蛋白疫苗是把病毒的S蛋白基因整合到酵母、大肠杆菌等微生物里面，然后在体外大量培养，表达出病毒的S蛋白，提纯之后做成疫苗。
优点：1）不养活病毒，无需担心病毒外泄，对生产车间的生物安全等级较低；2）利用转基因技术生产病毒S蛋白上的RBD蛋白，能实现高产量、高纯度、低成本；3）重组蛋白疫苗只含RBD蛋白，纯度高，安全性更好。
缺点：重组蛋白疫苗只含S蛋白上的RBD蛋白，免疫原性较弱，需要添加铝佐剂以及多次注射。Novavax公司用了创新佐剂Matrix-M1，智飞使用的氢氧化铝佐剂。Matrix-M1佐剂的有效率高于氢氧化铝，使其只需要注射两针，而智飞的重组蛋白疫苗需要注射三针。国内重组蛋白疫苗的代表是乙肝疫苗，也需要接种三针。
三、腺病毒载体疫苗
腺病毒载体疫苗将新冠病毒S蛋白对应的基因构建到腺病毒基因组中，腺病毒侵染宿主后，将S蛋白基因释放到细胞质中，然后表达S蛋白引起免疫反应。流感病毒载体疫苗原理与腺病毒载体疫苗类似，只是载体不同而已。
优点：1）腺病毒是一种不含包膜的病毒，转染效率高，可以迅速将S病毒基因递送到宿主细胞内；2）腺病毒疫苗只递送了新冠病毒的S蛋白基因进入宿主细胞，没有递送完整的新冠病毒核酸，安全性较高；3）腺病毒疫苗可以产生细胞免疫，理论上效力更高。
缺点：1）腺病毒疫苗可能存在”预存免疫“。绝大多数人在成长过程中曾感染过5型腺病毒，体内可能存在中和腺病毒载体的抗体，从而使腺病毒疫苗的效力下降。2）腺病毒疫苗的血栓风险。腺病毒疫苗中的游离DNA可能会诱导产生针对血小板因子4-聚阴离子复合体（PF4-polyanion complexes）的抗体，这种抗体能够激活血小板，导致血栓的不正常形成和游离血小板数目的下降。美国目前接种的是辉瑞、Moderna的mRNA疫苗，以及强生的人腺病毒26载体疫苗，三者出现血栓的概率分别是百万分之0.45，百万分之0.48，百万分之0.58，属于罕见事件。4月23日，美国已经恢复强生的腺病毒疫苗接种。
四、核酸疫苗
核酸疫苗直接将编码S蛋白的mRNA或DNA注入人体，在人体细胞中产生S蛋白，引起免疫反应。由于人体对DNA的吸收不强，并且DNA可能对人体DNA复制产生风险，目前市场上主要核酸疫苗是mRNA疫苗。
优点：1）不合成病毒，不需要建设P3实验室，安全性较高；2）可以产生细胞免疫。
缺点：1）新技术，无成功案例；2）价格较贵，需要超低温存储，对于低收入国家来说，无法建立超低温冷链运输设备。包括腺病毒、灭活、重组新冠疫苗都可以在2-8℃保存，而Moderna的mRNA疫苗需要在-25至-15℃保存（2-8℃只能存储30天），BioNTech的mRNA疫苗需要在-80至-60℃保存（2-8℃只能存储5天）。
从理论上讲，腺病毒载体疫苗、mRNA疫苗因为能产生细胞免疫，效果会更好。从保护率来看，实际临床数据中mRNA疫苗的保护率最高，BNTX的mRNA疫苗在接种六个月之后的保护率仍然能达到91.3%。但保护率数据不能直接对比，因为疫苗之间不是头对头试验，每个疫苗的临床时期不一样。比如Moderna与BNTX的mRNA疫苗在美国临床时，美国疫情处于平稳阶段，而强生的腺病毒疫苗临床的时间段对应的是美国疫苗爆发的阶段（巴西、南非也处于上升阶段），受试者暴露在病毒环境中的概率更大，所得到的疫苗保护率数据自然会更低。
部分科学家认为，保护率不是评价疫苗的最佳指标，重症保护率才是最佳指标。在重症保护率方面，强生、俄罗斯、牛津的腺病毒载体疫苗以及Novavax重组蛋白疫苗与mRNA疫苗基本都能达到100%。国药与科兴的灭活苗的重症保护率也是100%，康希诺的腺病毒载体为90.98%（巴基斯坦为100%）。
新冠病毒突变会使现有疫苗的效力下降。Novavax重组蛋白疫苗的保护率为89.3%，在英国突变株B.1.1.7中的保护率为86.3%，在南非株B.1.351中的保护率为55.4%。世卫组织对新冠疫苗的最低要求保护率是50%，如果多重突变使疫苗保护率下降到50%以下，现有疫苗就不能阻断病毒的传染，需要开发新的疫苗加强接种。
重组、腺病毒、灭活疫苗更容易在低收入国家广泛接种。mRNA所需要的冷藏条件苛刻，很难在发展中国家大范围接种，因为需要发展中国家建立完善的冷链运输体系。而重组蛋白、腺病毒、灭活疫苗对冷藏条件的要求较低，比较容易在低收入国家开展大范围接种。
小结：
1）已上市的新冠疫苗在重症保护率上基本都能达到100%（康希诺略低），但表观数据看，接种保护率高的疫苗后，被感染的几率更低，给人带来更好的心里安慰；
2）重组蛋白、腺病毒、灭活疫苗对冷藏条件的要求较低，比较容易在低收入国家开展大范围接种；
3）多重突变如果使疫苗保护率下降到50%，则现有接种的疫苗就无法应对新的突变，开发新的疫苗加强接种不可避免，新冠疫苗的市场至少扩大50%。而且以后如果疫情不能有效控制，新冠疫苗的接种会流感化。