$药明康德(SH603259)$ $泰格医药(SZ300347)$ $凯莱英(SZ002821)$
今日，美国FDA批准奥拉帕利用于胚系或者体系同源重组修复基因突变（HRRm）且恩杂鲁胺/阿比特龙治疗进展的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）！再次证明了同源重组修复缺陷（HRD）是PARP抑制剂的有效biomarker，大panel基因检测必不可少。NCCN前列腺癌最新指南也推荐奥拉帕利用于HRRm的mCRPC患者的二线治疗。奥拉帕利获批基于PROfound研究——全球首个分子分型指导前列腺癌靶向治疗得到阳性结果的前瞻性三期临床研究。
对于高风险、极高风险、局部进展及转移性前列腺癌患者，中国前列腺癌基因检测专家共识也推荐进行HRR基因胚系变异检测；对于所有mCRPC患者，推荐进行至少包含HRR基因胚系及体细胞变异的检测。
前列腺癌NCCN指南奥拉帕利及HRR检测
前列腺癌NCCN指南2020.V1进行了重磅更新，推荐奥拉帕利用于HRRm前列腺癌，推荐检测的基因包括BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D、 CHEK2和CDK12等。
前列腺癌奥拉帕利PROfound研究
PROfound是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的三期试验，旨在评估奥拉帕利对比新型内分泌治疗药物（恩杂鲁胺或阿比特龙），在既往已接受新型内分泌治疗后病情进展，且携带HRR基因突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。队列A（BRCA1/2或ATM突变）和队列B（至少FANCL、CHEK2或CDK12等12个基因中的一个突变）。主要终点是BICR评估的rPFS（队列A），次要终点包括经BICR评估的ORR（队列A）、BICR评估的rPFS（队列A+B）、至疼痛进展时间（队列A）以及总生存（队列A）。两组的患者均接受研究治疗直至BICR评估的客观影像学进展为止，基于BICR评估的进展后，随机分配至对照组的患者可以选择改用奥拉帕利。
BRCA1/2或ATM突变是获益标志物
PROfound研究达到A队列rPFS的主要终点，表明HRR基因突变亚组中的BRCA1/2和ATM是最好的前列腺癌奥拉帕利获益标志物。即携带BRCA1/2或ATM基因突变的mCRPC患者，奥拉帕利与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要终点放射学无进展生存期(rPFS)显示出具有统计学意义和有临床意义的改善（7.4m vs 3.6m，HR=0.34 [95%CI,0.25-0.47], p<0.0001），奥拉帕利使疾病进展或死亡风险降低了66%。
其他HRR基因突变也是获益标志物
PROfound研究同时在携带广泛HRR基因（BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1/2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B/C/D, RAD54L）突变人群中达到了关键次要终点，表明广泛的HRR基因突变也是前列腺癌奥拉帕利获益标志物。奥拉帕利将疾病进展或死亡风险降低了51% ，中位rPFS延长至5.8个月，而接受阿比特龙或恩杂鲁胺仅为3.5个月（HR=0.49 [95％CI，0.38-0.63]，p＜0.0001）。
HRR基因突变可能预示更好的OS
关键次要终点总生存（OS）数据尚未成熟，但期中分析显示HRR突变组OS有改善趋势。对于携带BRCA1/2或ATM突变的患者，尽管对照组有81%的患者在病情发展后转入奥拉帕利治疗组，奥拉帕利可将OS延长至18.5个月，而阿比特龙或恩杂鲁胺组则为15.1个月（HR=0.64，95% CI 0.43-0.97,P=0.0173）；在携带广泛HRR突变人群中的OS也观察到相似的改善趋势，接受奥拉帕利治疗的患者的中位OS达到17.5个月，对照组为14.3个月（HR=0.67，95% CI 0.49-0.93,P=0.0063）。
奥拉帕利前列腺癌安全性
PROfound研究中观察到的奥拉帕利安全性和耐受性与之前其它研究结果一致，略高于对照组。
中国前列腺癌流行病学
2019年CSCO泌尿肿瘤公益MDT“万腺千伞”首席专家 、复旦大学附属肿瘤医院副院长叶定伟教授就“前列腺癌中国发病趋势和流行病学”做了专题分享。叶教授指出前列腺癌在中国和东亚发病率急剧攀升，死亡率居高不下，转移性前列腺癌占比较大。奥拉帕利在中国可能能够发挥更大的作用，给更多患者带去获益。
前列腺癌基因检测共识2019
中国前列腺癌患者基因检测专家共识2019指出，对于高风险、极高风险、局部进展及转移性前列腺癌患者，推荐进行HRR基因（特别是BRCA2、BRCA1、ATM、MSH2、MSH6、GEN1、FANCA、CHEK2）的胚系变异检测。对于所有转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，推荐进行至少包含HRR基因胚系及体细胞变异的检测。
