马曼然 | 生物药赛道上的明珠之PD-1单抗——PE和PB

马曼然 红学堂 今天

中国医药看创新，创新医药看单抗。近年来单克隆抗体以靶向性强、特异性高、副反应小等优势在癌症治疗、自身免疫疾病等疑难杂症的治疗领域得到了快速发展。在癌症治疗中，由于单克隆抗体只是将癌细胞作为靶体，仅对癌细胞进行“打击”，副作用相对传统的化疗明显要小得多。单克隆抗体药物将成为治疗癌症和自身免疫性疾病的主流药物，在未来相当长的时间内保持较高的景气度，成为全球生物制药领域的佼佼者。

世界范围内的单抗药物年销售额总计已达数百亿美元，单抗药物成为生物药物中增长最快的细分领域。国内单抗市场无论在销售规模还是产品数量和种类上都远不及欧美发达国家，是因为单抗药物价格昂贵且大部分需要患者自付。鉴于单抗卓越的疗效，2018年新版医保目录成功将17种抗癌药物纳入医保目录，成为单抗在国内爆发的导火索，市场需求有望快速释放。

我们知道，癌细胞的作用机理在于绕过免疫系统的监督进而发展壮大。而肿瘤一旦形成，则会反客为主，对免疫系统形成压制。肿瘤异常狡猾，会生成多种反制手段，给多种免疫细胞绑上各种“刹车”，让它们不能启动活化而丧失抗肿瘤能力。PD-1就是肿瘤给杀伤性淋巴细胞绑上的一种“刹车”，通过PD-1抗体的阻断，淋巴细胞的刹车松开，会重新获得杀伤肿瘤的能力。

由于PD-1/PD-L1单抗的作用机理赋予了其抗肿瘤的广谱性，有点像某些抗生素在针对不同的细菌感染时都能产生抗菌效果。在国外，PD-1/PD-L1单抗已经被大量的III临床研究结果证明在治疗各类实体瘤和血液肿瘤时都显示了优于现有标准治疗方案的疗效和安全性。以刚坐上PD-1单抗世界第一把交椅的帕博利珠单抗（国内俗称的“K药”）为例，在美国获批的适应证就多达17个，覆盖11个不同的瘤肿；即使是屈居第二的纳武利尤单抗（国内俗称的O药），也有16个获批适应证；而且这些数字还在迅猛增加。这些耀眼的数字自然把PD-1单抗类药物推上了“神坛”。

单抗领域也分为四大类，分别是以血管内皮生长因素为靶点的单抗，代表产品是康弘药业的康柏西普；以表皮生长因素受体为靶点的单抗；以白细胞分化抗原CD分子为靶点的单抗；最后就是以免疫抑制因子细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA14）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）为靶点的单抗。

当前国内PD-1单抗对应的上市公司有恒瑞医药、百济神州、信达生物和君实生物、中国生物制药，同时，A股里还包括复星医药、海正药业、科伦药业、丽珠医药、华兰生物等几家后来者在奋力追赶。

恒瑞医药以化药龙头身份切入生物药，优势在于销售能力和联合治疗的布局，不过联合用药的副作用则是恒瑞医药的弱势。在围绕PD-1单抗SHR-1210展开的多达15项临床试验中，联合用药的项目（包括联合化疗、联合放疗、联合阿帕替尼、联合MEK激酶抑制剂）有7项之多，不过，在临床数据上恒瑞医药仍需要进一步评估。

在生物药的技术上，百济神州技术最强。FDA披露的2018年临床综合数据显示，Keytruda和Opdivo的客观缓解率区间在66%至69%之间，国外针对经典性霍奇金淋巴瘤的抑制剂的平均客观缓解率在60%以上；而接受信达生物的单抗治疗的患者中有近80%的病情得到整体客观缓解，不过百济神州的临床ORR则更高，在NCT3209973研究中为85.7%，超过信达生物，也远超过Keytruda和Opdivo的表现。但百济神州的缺点在于销售能力还处于入门级别，有待考验，同时同行的杀价是否会影响百济的赢利预期依然需要再评估。

君实生物的优势在于便宜，目前上市的PD-1单抗只有君实生物和信达生物两家，君实生物的特瑞普利单抗的定价将为7200元/支，年治疗费用在18.72万元之间。根据白求恩公益金会的项目方案，体重50kg的患者实际年负担的药费仅为9.36万元，仅为Keytruda的1/3。后继的信达生物和恒瑞医药有可能参照君实生物的定价。

信达生物的特点是产能最强，布局最广，但缺点则是研发投资资金后续不足。信达生物的IBI308是首个就复发难治性霍奇金淋巴瘤二期临床的中期数据向CDE提交上市申请的生物制药公司。在非小细胞肺癌领域，信达生物是国内唯一一个布局鳞癌二线的药企。在大适应症的细分市场，信达生物具有独家布局的远见。