下一个兴齐眼药,会是广生堂吗?——7.14

广生堂,由于咱们前有同仁堂,所以这货听名字像个做中药的。但其实不是,2018年,广生堂实现营收4.02亿元。报告期内,广生堂研发总投入为1.14亿元,占营业收入28.28%;而咱们的创新药老大哥,恒瑞医药的研发投入/营业收入占比也才15%;


这是一个长得像卖中药的,实则很有梦想不折不扣的创新药企。。


它浮现在我的视野中,还是因为它提出的治愈乙肝计划,国际许多大公司都没有做到的事情,它能成功吗?


我们先来了解一下乙肝病毒:

(一)乙肝病毒的完整形态
乙肝病毒由包膜和核衣壳组成,包膜含HBsAg、糖蛋白和细胞脂肪,核心颗粒内含核心蛋白(HBcAg)、环状双股HBV-DNA和HBV-DNA多聚酶,是病毒的完整形态,有感染性。


(二)乙肝病毒生活周期
HBV通过低亲和力受体(如硫酸乙酰肝素、蛋白多糖等),黏附到肝细胞表面,再通过大包膜蛋白的preS1区与病毒受体结合介导细胞对病毒的内吞作用。钠离子-牛磺胆酸供转运多肽(NTCP)是介导HBV进入细胞和建立感染的重要受体,在内吞体病毒包膜和吞体膜融合将衣壳释放入细胞质,衣壳被运送至核孔复合体内部的病毒基因组rcDNA释放入细胞核。在细胞核内,rcDNA可能通过细胞的DNA复制机制转化成共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA有高度的稳定性,在细胞核内可以维持数月至数年,病毒利用cccDNA转录出3.5kb,2.4kb,2.1kb及约0.8kb的mRNA,其中3.5kb为前基因组RNA(pgRNA),可反转录出基因组DNA并作为编码病毒核心蛋白和聚合酶蛋白的模板,HBsAg合成后在粗面内质网中多聚化,并转运至高尔基体前腔以包装核心颗粒,装配好的HBV颗粒与亚病毒颗粒转运至高尔基体进行HBsAg的糖基化修饰,最后以出芽方式将完整的病毒粒子分泌出宿主细胞而完成生活周期。


再看广生堂提出的治愈乙肝计划,具体分三个步骤:


第一步使用传统的核苷类治疗:

这是直接杀死病毒的方法,但目前所有核苷类对共价闭合环状DNA即对cccDNA病毒池内的乙肝病毒不起作用,病毒利用cccDNA转录新的HBV,由于cccDNA有高度的稳定性,在细胞核内可以维持数月至数年,这就是传统抗病毒治疗结束后病毒反弹的根本原因,因此清除cccDNA对根治乙型肝炎具有决定性意义。广生堂的GST-HG141便是针对这种状况而研发的。


第二步使用GST-HG141消灭cccDNA:

广生堂公告:“作用机制新颖:GST-HG141 针对乙肝病毒复制的多个关键环节起作用,强烈抑制乙肝病毒的复制,同时破坏乙肝病毒 cccDNA 病毒池的建立,削减乙肝病毒库储备。对乙肝病毒 cccDNA 的良好控制被认为是实现乙肝功能性治愈的必要条件。”


第三步使用GST-HG131/HG121抑制乙肝表面抗原分泌:

由于乙肝病毒外面的包膜分泌有大量的抗原,使人身自身的免疫细胞对付不了乙肝病毒,无法杀灭乙肝病毒,GST-HG131便是基于这一情况研发的。2016-2-26日对GST-HG131的公告部分内容:


该项目处于世界领先水平,具国际竞争力。候选化合物具有不同于现有乙肝病毒治疗药物的创新治疗机制——抑制乙肝表面抗原分泌。该类新药可以有效地抑制 HBsAg 表达,避免因大量暴露在乙肝表面抗原环境下导致的 T 细胞功能性耗竭,恢复免疫系统功能,与现有的核苷类直接抗病毒药物联合使用可以有效地抑制 HBV 病毒复制,起到很好的增效作用。该 1.1 新药开发旨在与本公司已有的核苷类抗病毒药物联合用药,寻求功能性治愈乙肝科学解决方案。具国际合作潜力,有望开拓国际和国内市场,市场前景广阔。


这里的 HBsAg是指乙肝表面抗原,乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外壳蛋白,它是乙肝病毒包膜的一部分物质,GST-HG131正是针对HBsag而研发的,它有效地抑制 HBsAg 表达,使乙肝病毒包膜受到破坏,从而使人体自身的免疫T细胞能进入乙肝病毒内部有效的消灭HBV,当然也有助于传统核苷类药物进入乙肝病毒内部更有效的消灭HBV。


以及GST-HG121的介绍:


公司GST-HG131具有抑制乙肝表面抗原分泌的创新治疗机制,属First-in-Class全球领先项目,可以有效地抑制HBsAg 表达。前期体内体外药效研究显示,GST-HG121具有不同于GST-HG131的化合物化学结构及更卓越的体外和动物药效数据,有望成为另一个疗效优、安全性好的HBsAg抑制剂,与公司已有的核苷类抗病毒药物联合用药,寻求功能性治愈乙肝的更多科学解决方案,具有领先的国际竞争力。


综上,广生堂最理想的治愈路线如下:

1. 患者接受抗病毒药物直接作用(DAA)治疗 广生堂已有核苷(酸)类抗病毒药物

2. e抗原血清转换+乙肝表面抗原降低

3. 患者接受抗病毒治疗(DAA)+免疫调节剂治疗(Immunomodulators) 广生堂已有核苷(酸)类抗病毒药物+GST-HG141(核心蛋白抑制剂)和GST-HG121(乙肝表面抗原抑制剂)

4. 乙肝表面抗原继续降低

5. 患者继续接受抗病毒治疗(DAA)+免疫调节剂治疗(Immunomodulators) 广生堂已有核苷(酸)类抗病毒药物+GST-HG141(核心蛋白抑制剂)和GST-HG121(乙肝表面抗原抑制剂)

6. 乙肝表面抗原血清转换

7. 结束治疗


综合而言,广生堂提出的登峰计划,是个路线清晰,可行性强的计划。而公司研发层面却遇到瓶颈,选定GST-HG121的化合物困扰广生堂数年之久。也正因为迟迟没有选定化合物,广生堂的计划一直被认为是“PPT制药”,股价从166的高点,一路阴跌至21左右,最大跌幅高达87%。


直到今年的6月24日公告:公司乙肝治疗全球创新药GST-HG121项目已选定临床前候选化合物(PCC);中文名为:中国圆田螺多糖体。一系列的研究表明PCC可以有效抑制e抗原和乙肝表面抗原的分泌,且毒性较小,具有良好的应用前景。


也就是说广生堂成功突破技术瓶颈,开始申报临床,接下来等待临床结果就可以了。而走到这一步在国内,是独一无二的。(世界范围内的同行研究方向不一样)


至此,部分资金开始大胆介入。。我们从筹码分布也可看出一路阴跌下的广生堂,发出公告时上方套牢盘密集。之后这段时间,主力资金营造了各种放量墓碑线暴力洗盘

直至周五再次放量大阳反包,平台突破,解放了所有套牢盘,主力吸筹之心简直昭然若揭。。

那么,广生堂会成为兴齐眼药吗?


这个很遗憾,经过上述研究,结论是不会。广生堂目前申报的临床一期,按照美国FDA的要求,一期要20~80个人,至少一年以上才有结果。而临床的结果是好是差,充满了不确定性。


但,广生堂会成为重庆啤酒,很多人看到重庆啤酒失败时一字跌停,却没看到它失败前暴涨30倍。都知道牛市结束,券商炒完都是一地鸡毛,也完全不影响牛市来临大家对其趋之若鹜。


而且,一旦广生堂真的成功,我们可能就看不到鸡毛了。。炒股的魅力,就在于和未来不确定性的概率博弈.


纯假设,成功了给1000亿估值,成功概率是10%,那么现在应当给100亿估值,这个很容易算。


而目前,成功率完全无法确定。这就给了各路资金炒作的空间,广生堂的登峰计划不一定能成功,但在临床结果出来前的一年空档期内,我认为股价依然有一定的表现。


以上,感谢机械与生物医学工程博士 @Tensor_ 以及两位不在雪球的朋友提供的专业信息,同时也感谢各位的关注。


@今日话题

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精彩评论

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sere1n07-18 23:51

他原来的确是做中药的,近几年转型的步子有点大,怕扯着蛋。 另外你没提这货的新品,GST-HG161这个东西要开始临床试验了,整了挺大动静。

二狗叔07-17 20:53

t

收大于支07-17 17:36

继续说

达尔-文07-17 17:17

写的真好

A阿良07-17 15:19

牛气冲天