注：《粤开医药深度|双抗深度报告（四）：国内双抗企业及管线梳理（康方生物、康宁杰瑞）》，粤开证券，2021.5.12，分析师 陈梦洁
摘要
我国双特异性抗体总览
近年来，一批国内企业相继涉足双特异性抗体的研究开发，其中部分产品已经进入临床或临床申报阶段。从研发数量看，目前处于临床阶段的双抗药物已接近50个，其中康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046均处于临床Ⅲ期；从研发趋势看，我国双特异性抗体的研发逐渐步入深水区，产业化进程持续加速，投融资事件与合作开发愈发活跃。
康方生物拥有2款已进入临床阶段的双抗品种，分别是AK104（PD-1×CTLA4）和AK112（PD-1×VEGF）。
AK104是新一代潜在首创人源四聚体双特异性抗体药物，基于Tetrabody技术，可同时靶向PD-1和CTLA-4。旨在实现与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。
AK115是一款PD-1/VEGF双特异性抗体，可同时识别结合免疫抑制分子PD-1和血管内皮生生长因子VEGF。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，AK112能够富集于肿瘤微环境，更有效地阻断相互独立又彼此互补的PD-1通路和VEGF通路，进而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。
康宁杰瑞
康宁杰瑞拥有2款处于临床阶段的双抗品种，分别是KN046（PD-1×CTLA-4）和KN026（HER2×HER2）。
KN046是一种BsAb免疫检查点抑制剂，由两种不同的sdAb（单域抗体）及一个Fc段组成，两种sdAb可分别与PD-L1和CTLA-4结合，有望达到双重阻断效果。
KN026是一种重组人源化抗HER2双特异性抗体，两条重链的基础序列分别来自曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，可同时结合HER2的D2和D4两个非重叠表位，相当于同时具备曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的功能。
研究背景及概况
双抗药物是抗体类药物发展的一个重要方向，目前我国领先双抗产品已陆续进入临床Ⅱ、Ⅲ期，双抗时代即将开启。本篇报告是我们双抗系列深度报告的第四篇，之后我们将陆续推出产品研究、标的研究、投资机会梳理等深度报告。
风险提示
药物研发不及预期，研发同质化风险
双特异性抗体在肿瘤治疗领域的应用研究已经取得了一定的进展，许多跨国药企和众多生物技术公司均在开发双特异性抗体相关药物，三款双抗药物已经成功上市。近年来，国内也有不少企业涉足双特异性抗体的研究开发领域，其中部分产品已经进入临床或临床申报阶段。从研发数量看，目前处于临床阶段的双抗药物已接近50个；从研发的趋势看，我国双特异性抗体的研发逐渐步入深水区，产业化进程持续加速，投融资事件与合作开发愈发活跃。
从企业类型上看，国内布局双抗的制药企业大体可分为三类：
一是综合型大型制药企业依靠自身多年发展，以资金、技术和人才资源等方式切入双抗领域，包括恒瑞医药、亿帆医药、石药集团等。
二是企业基于自身对抗体技术或其他生物技术的掌握，切入双抗领域，包括康方生物、康宁杰瑞、信达生物等。
三是企业拥有独特的双抗平台技术，专注于双抗药物研发，如岸迈生物、友芝友生物等。
一、康方生物
康方生物是一家临床阶段生物制药公司，致力于自主发现、开发及商业化首创及同类最佳疗法。公司专注于满足肿瘤，免疫及其他治疗领域在全球的未决医疗需求。在肿瘤领域，公司拥有2款已进入临床阶段的双抗品种，分别是AK104（PD-1×CTLA4）和AK112（PD-1×VEGF）。
技术平台：公司拥有Tetrabody技术，Tetrabody技术是公司自主开发用于设计及生产创新四价双特异性抗体的专有技术，该专有技术克服了由于双特异性抗体的高分子量导致的低效表达水平、双特异性抗体的结构异质引起的工艺开发障碍、以及由于双特异性抗体缺乏稳定性而导致的药物不可成药性等CMC难题。正在临床研究阶段的PD-1/CTLA-4双特异抗体（AK104）和PD-1/VEGF双特异抗体（AK112）均是康方生物利用Tetrabody技术及ACE平台构建的新型肿瘤免疫治疗新药。
（一）AK104
AK104是新一代潜在首创人源四聚体双特异性抗体药物，基于Tetrabody技术，可同时靶向PD-1和CTLA-4。旨在实现与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。
作用机制：PD-1和CTLA-4均为活化T细胞表面表达的免疫检查点分子。正常情况下，这两个检查点分子的作用是抑制T细胞介导的免疫应答以阻止免疫系统攻击体内的健康细胞。但是，在肿瘤微环境中，癌细胞对PD-1及CTLA-4途径的激活可以帮助肿瘤细胞免疫逃逸。针对PD-1和CTLA-4，市场上已有多款单克隆抗体药物，但是，PD-1和CTLA-4药物的疗效存在瓶颈。
PD-1和CTLA-4联合疗法显著提升临床疗效。针对PD-1和CTLA-4抑制剂疗效的不足，科学家将目光投向了PD-1与CTLA-4的联合疗法。试验证明，相比纳武利尤单抗单一疗法，在多种癌症类型中，伊匹单抗（CTLA-4）和纳武单抗（PD-1）的联合疗法可促使受试者ORR大幅改善。在美国，FDA已批准同时使用纳武单抗和伊匹单抗治疗用于肾细胞癌（RCC）的一线治疗（2018年4月），及高微卫星不稳定（MSI-H）或dMMR（有错配修复缺陷）结直肠癌（CRC）的二线治疗（2018年7月）。
PD-1和CTLA-4联合疗法副作用显著提升。尽管联合疗法在黑色素瘤、肾癌、肺癌等瘤种中已显示出良好的协同功效，但是，联合疗法在增加抗肿瘤活性的同时始终伴有大幅增加的剂量限制性治疗相关毒性（TRAE），导致联合疗法的安全性不甚理想，一定程度上限制了其临床潜力。在一项名为CheckMate 067的三期临床研究中，PD-1单药治疗组的3-4级不良反应比例为22%，CTLA-4单药治疗组的3-4级不良反应比例为28%，而联合用药组3-4级不良反应比率升高至59%。
AK104有望保留联合疗法的疗效，同时建立优于联合疗法的安全性。PD-1和CTLA-4联合疗法在具有显著的抗肿瘤活性同时具有独特的毒性，可能是由于抗体对TIL（Tumor Infiltrating Lymphocyte）及外周位点淋巴细胞无差别的结合亲和力所致。AK104或只能与共表达PD-1和CTLA-4的TIL四价结合，区别于常缺乏检查点共表达且仅允许二价结合的外周位点淋巴细胞，可能因此更好地黏附在TIL的细胞表面，并对与在肿瘤微环境中的淋巴细胞表现出更高的功能亲和力。
双抗双重阻断机制提升潜在治疗效果。此外，在肿瘤微环境中，研究发现单独的PD-1阻断可导致CTLA-4的表达增加，而单独的CTLA-4阻断可导致PD-1表达增加。因此，共表达两个检查点分子的TIL可能对PD-1或CTLA-4单克隆抗体的单检查点阻断有抵抗力，但可以被PD-1/CTLA-4双特异性抗体双重阻断。
临床进展：AK104目前正同时开展超过10项临床试验，适应症覆盖宫颈癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌等，其中，临床进展居前的为宫颈癌、鼻咽癌适应症，均处于临床Ⅲ期。
AK104获批一线宫颈癌双免疫疗法的三期临床研究。2021年4月28日，AK104获CDE批准，开展一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性3期临床试验，评估AK104加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的效果。这是中国首个一线宫颈癌双免疫疗法的3期临床研究。
试验数据：
（1）复发或转移性宫颈癌
2020年11月，AK104治疗复发或转移性宫颈癌的阶段性数据在2020中国肿瘤免疫治疗会议上发布，实验入组31名患者。公司计划2020年下半年提交AK104宫颈癌适应症的NDA。
试验设计：
疗效数据：AK104用于经标准治疗后的复发或转移性宫颈鳞癌的的ORR和DCR分别为47.6%和66.7%，与已经公布研究数据的PD-1单药或PD-1和CTLA-4联合用药相比，在疗效上有显著提升。
安全性数据：AK104非常有效地降低了联合用药中出现的毒副作用，三级或以上治疗相关不良事件(TRAE)发生率为12.9%，安全性与PD-1或PD-L1单药疗法相当。
（2）复发或转移性胃癌
在AACR 2020上，季加孚教授汇报PD-1/CTLA-4双抗AK104联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部癌（G/GEJ）的Ib/Ⅱ期研究结果。
试验设计：入组患者均为未经治疗、不可切除的晚期G/GEJ腺癌患者，所有入组患者每3~6例一组，AK104治疗剂量分别为4、6、10mg/kg，两周一次，联合mXELOX方案化疗（奥沙利铂85mg/m2，卡培他滨1000mg/m2）。
疗效数据：截至2020年1月17日，20例患者接受了AK104联合mXELOX方案治疗，其中AK104治疗剂量为4mg/kg和6mg/kg患者分别有17和3例。在可评估抗肿瘤活性的15例患者中，ORR为60%（9/15），DCR为93.3%。7例患者显示出持久反应，反应时间为1+至168+天。1例患者由于新病灶出现导致疾病进展，而靶病灶缩小40%。无论PD-L1表达水平如何，AK104均显示出临床反应。
安全性数据：AK104相关不良反应（TRAE）发生率为45%，3级TRAE发生率为20%（4/20），没有4级TRAE发生，也没有因TRAE发生而导致治疗中断。最常见的TRAEs有血小板计数减少（15%），白细胞减少（15%）和皮疹（15%）。
（二）AK112
AK115是一款PD-1/VEGF双特异性抗体，采用Tetrabody技术设计，可同时识别结合免疫抑制分子PD-1和血管内皮生生长因子VEGF。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达， AK112能够富集于肿瘤微环境，更有效地阻断相互独立又彼此互补的PD-1通路和VEGF通路，进而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。
双抗疗法较联合疗法具有潜在安全性优势。目前，PD-(L)1和VEGF阻断剂的联合疗法已在多种肿瘤适应症中显示出强大的功效，表现出增强免疫系统对抗肿瘤更大的潜力。在美国，FDA已经批准Tecentriq（PD-L1抗体）和贝伐珠单抗联合疗法用于一线治疗肝细胞癌和肾细胞癌患者，以及Tecentriq和贝伐珠单抗和化疗三药组合一线治疗非鳞状非小细胞肺癌患者。与联合疗法相比，双抗药物作为单一药物可同时PD-1和VEGF双靶点，具有潜在的安全性优势。
作用机制：
与PD-1/PD-L1抗体药物和VEGF阻断剂药物联合疗法相比，双抗新药AK112作为单一药物可同时结合PD-1和VEGF两个靶点，具有潜在的安全性优势。AK112同时高亲和力地结合PD-1及VEGF，具备免疫检查点和抗血管生成抑制的双重机制，在阻断PD-1/PD-L1结合、解除肿瘤细胞介导的免疫抑制、杀伤肿瘤的同时，亦可有效地阻断VEGF-A介导的肿瘤血管生成及免疫抑制, 促进T细胞肿瘤浸润以及启动T细胞对肿瘤抗原的反应，进一步增强恢复机体抗癌免疫的能力，因此更有效地增强抗肿瘤活性。
临床进展：
2019年，AK112已于澳洲启动实体瘤Ⅰ期临床试验。
2019年6月，AK112向FDA取得新药临床试验批准。
2020年8月，AK112获得NMPA批准，在中国开展针对晚期实体瘤的Ⅰb期临床试验。
试验数据：
（1）晚期实体瘤
在澳洲进行的多中心、开放标签的研究以评估AK112对晚期实体瘤单药治疗的安全性、耐受性、PK、PD、免疫原性和抗肿瘤活性。该试验包括一个剂量递增阶段（Ⅰa期），以确定AK112作为单一药剂的MTD或推荐的Ⅱ期剂量（RP2D），以及针对一个患有特定肿瘤类型的受试者的剂量扩展阶段（Ⅰb期），目的是确定AK112作为单一给药的MTD或RP2D。这项研究的主要终点是发生不良反应事件（AE）的患者人数和剂量限制毒性（DLT）的患者人数。其中Ia期临床研究阶段性数据已在2020中国肿瘤免疫治疗会议上发布。
试验设计：
疗效数据：AK112在澳洲和中国开展Ⅰa期临床研究结果显示，在有至少经历过一次肿瘤评估并对PD-1抑制剂不敏感或接受过PD-1抑制剂治疗的11例晚期实体瘤患者中，共有4例达到了缓解（ORR：36%），共7例肿瘤缩小且疾病稳定（DCR：64%）。
安全性数据：截至2021年3月19日，41名入组患者被分为6组，包括0.3mg/kg（n=1）、1mg/kg（n=3）、3mg/kg（n=3）、10mg/kg（n=13）、20mg/kg Q2W（n=18）、30mg/kg Q2W（n=3），在41名患者中，TRAE达63.4%，3级以上TRAE达19.5%。与阿特珠单抗+贝伐珠单抗联用方案相比，AK112的安全性显著提升。
二、康宁杰瑞
康宁杰瑞专注于研发、生产和商业化创新肿瘤药物，公司创建了具有自主知识产权的生物大分子药物发现、研发、生产技术平台，包括蛋白质/抗体工程平台、抗体筛选平台和多功能抗体开发平台。公司自主研发的高度差异化管线产品已达到16个，包括15种肿瘤单克隆抗体及双特异性抗体，和1种新型冠状病毒多功能抗体。2021年，公司将有2-3个创新临床前产品申报IND，KN035即将获批上市。
技术平台：
（1）单域抗体平台（sdAb）。康宁杰瑞与东南大学生命科学院合作，建立了免疫来源的骆驼纳米抗体噬菌体展示筛选平台。该平台包括可溶抗原的快速制备能力和成熟稳定的免疫文库构建技术。KN046（PD-L1×CTLA-4）便是基于sdAb研发的双抗药物。
（2）CRIB技术平台，CRIB即电荷排斥诱导双特异性平台，是基于Fc的异二聚体双特异性抗体研发平台，可有效解决双特异性抗体研发的化学、生产和控制（CMC）问题。与大多数基于Fc的异二聚体BsAb平台专注于增加异二聚体不同，CRIB平台不但能增加异二聚体，又能阻止同二聚体的形成。利用CRIB平台研发的抗体与天然抗体形状和分子大小相同，结构相近。
（一）KN046
KN046是一种BsAb免疫检查点抑制剂，由两种不同的sdAb（单域抗体）及一个Fc段组成，两种sdAb可分别与PD-L1和CTLA-4结合，有望达到双重阻断效果。KN046在澳大利亚和中国已开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、肝癌、胰腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，其中，非小细胞肺癌、胸腺癌、PD-1经治非小细胞肺癌和胰腺癌等适应症已处于关键临床，KN046有望2022年上市。
创新设计：
（1）单域抗体提升药物的组织穿透力。KN046采用机制不同的CTLA-4和PD-L1单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。从分子设计的角度，Nanobody分子量较小，是目前已知的可结合目标抗原的最小单位，组织穿透力强，且不易沾粘和聚集，几乎完美克服了传统抗体的开发周期长、稳定性较低、保存条件苛刻等缺陷，逐渐成为了新一代治疗性生物医药与临床诊断试剂中的新兴力量。
（2）保留Fc介导的效应功能。抗体的Fc段通过Fc介导的效应功能募集免疫细胞并诱导免疫反应，该功能能破坏抗原靶细胞。KN046保留的Fc功能可在肿瘤相关微环境中调节T细胞并进一步提升KN046的功效。
（3）不同的CTLA-4结合表位，安全性更高。与其他可直接结合CTLA-4和B7配体的界面以抑制其相互作用的CTLA-4抑制剂不同，KN046的抗CTLA-4的sdAb主要结合界面外部并阻断通过互补决定区（CDR）的空间位阻来阻断CTLA-4/B7配体之间的相互结合。
创新策略：
在KN046的研发中，有三个关键点：
第一，公司首选了胸腺癌和非小细胞肺癌（鳞癌）这两个把握较大的适应症，以确保产品快速上市；
其次，探索KN046与化疗/靶向药在难治肿瘤中的联合疗效；
第三，看中免疫检查点耐药患者的市场，探索KN046在免疫检查点抑制剂中耐药病人的治疗效果。
试验数据：
（1）局部晚期不可切除或转移性但无EGFR或ALK突变非小细胞肺癌
试验设计：KN046-201是一项持续多中心、开放标签、单臂Ⅱ期临床试验，作为一种二线或后期单一疗法或TKI联合疗法的一部分运用于患有局部晚期不可切除或转移性NSCLC但无EGFR或ALK突变的患者。23名受试者参与了此项实验，其中22名受试者于每个疗程接受至少一剂KN046。
疗效数据：所有受试者均纳入3.0mg/kg Q2W试验组，截至数据截止日期，有7名可评价受试者。初步疗效结果显示，在七名可评价受试者中，一名出现已确认PR，一名出现未确认PR，四名出现SD，DCR为85.7%，ORR为28.6%。安全性及初步疗效表现良好。
安全性数据：参与KN046-201试验的全部22名受试者均参与安全性数据分析，其中20名受试者仍在接受研究治疗，两名受试者因患者依从性及病情进展不佳而终止治疗。所有受试者被纳入3.0mg/kg Q2W试验组。结果显示，22名受试者中16名（72.7%）出现各级治疗相关TEAE，两名（9.1%）受试者出现3级以上TEAE。四名（18.2%）受试者出现治疗相关SAE，七名（31.8%）受试者出现irAE。其具有良好的安全性及耐受性且与Ⅰ期临床实验中观察到的安全性一致。
在2021WCLC上，KN046用于NSCLC的Ⅱ期临床研究入选壁报展示环节。
试验设计：KN046-201共入组64例既往接受过一线系统性治疗的NSCLC患者，中位随访期为13个月。
疗效数据：中位无进展生存期（PFS）为3.68个月 (95％CI3.35，7.29)：鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)和非鳞状非小细胞肺癌(non-sqNSCLC)亚组中位PFS分别为7.29个月(3.68,9.23)和3.58个月(2.46,5.52)。中位总生存期（OS）未达到，6个月OS率为85.6%，12个月OS率为69.7%。与PD-1/PD-L1抑制剂的历史数据相比，体现出优势。
安全性数据：64例患者中有24例(37.5％)出现了≥3级的TRAEs，主要是输液反应(10.9%)、贫血(4.7%)、药物性肝损伤(3.1%)、肝功能异常(3.1%)和肺部感染(3.1%)。irAEs主要是嗜中性粒细胞计数减少(3.1%)，白细胞计数下降（3.1%）。
（2）联合化疗治疗三阴乳腺癌
试验设计：KN046-203是一项持续多中心、开放标签、单臂Ib/Ⅱ期临床试验，作为一线疗法联合化疗或二线单一疗法运用于患有局部晚期或转移性TNBC的患者。截至数据截止日期，18名受试者参与此项试验，并已于每个疗程接受至少一剂KN046。KN046-203试验包含两个部分：
（1）二线单一疗法评估。就二线单一疗法评估而言，系统性化疗前线治疗至少失败一次的受试者将列入3mg/kg Q2W及5mg/kg Q2W两个组别。14名受试者（3mg/kg Q2W试验组九名及5mg/kg Q2W试验组五名）参与二线单一疗法评估。
（2）一线联合疗法评估。就联合疗法评估的KN046而言，从未接受过系统性治疗的受试者将列入3mg/kg Q2W及5mg/kg Q2W两个组别。四名受试者参与联合疗法评估3mg/kg Q2W试验组。
疗效数据：截至数据截止日期，单一疗法治疗组有五名可评价受试者，其中两名出现SD，DCR为40%。联合疗法治疗组中三名可评价受试者均实现疾病控制，ORR达66.7%。
安全性数据：18名受试者中的九名（50%）出现各级治疗相关TEAE，三名（16.7%）受试者出现3级或以上TEAE。两名（11.1%）受试者已出现治疗相关SAE，1名（5.6%）出现二级irAE。
试验设计：在2021年4月的AACR上，康宁杰瑞以壁报形式公布了KN046联合白蛋白紫杉醇治疗晚期三阴乳腺癌的Ⅰb/Ⅱ期临床研究数据（KN046-203）。研究共入组27例初治局部晚期不可切除或转移性三阴乳腺癌女性患者。
疗效数据：截至2021年3月8日，25例可评估的三阴乳腺癌患者的客观缓解率(ORR)为40.0%，疾病控制率(DCR)为96.0%。中位随访时间13.7个月。意向性人群的中位无进展生存期(PFS)为7.3个月(95%CI：3.7~NE)。中位总生存期(mOS)未达到，意向性人群的15个月OS率为73.4% (95% CI：46.1~88.4%)。在PD-L1阳性 (IC PD-L1≥1%) 患者中，中位PFS为13.8个月 (95% CI：1.6~NE)，15个月的OS率为77.1% (95% CI：34.5~93.9%)。
安全性数据：截至2021年3月8日，无KN046治疗相关的死亡案例发生；13例患者(48.1%)发生3~4级KN046治疗相关的不良事件(AE)；4例患者(14.8%)发生KN046治疗相关的严重不良事件(SAE)；11例患者(40.7%)发生免疫相关不良事件(irAEs)；大部分irAEs为1~2级，仅有3例患者发生3级irAEs，分别为2例3级免疫介导性肝病和1例3级皮疹。
（3）罕见胸部肿瘤
试验设计：2021 WCLC公布了KN046在罕见胸部肿瘤患者中的安全性和初步疗效数据（Ⅰ期），这项首次人体研究评估了KN046在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、PK和初步疗效。这项传统的“3+3”剂量递增和剂量扩展研究招募了难治性或不耐受标准疗法的晚期不可切除或转移性实体瘤患者。计划的剂量水平（DL）为0.3、1、3、5和10mg/kg。研究包括5例患有罕见胸腔肿瘤的受试者，其中4例为胸腺上皮肿瘤，1例为间皮瘤患者。1例患者接受3mg/kg剂量的KN046，4例患者剂量为5mg/kg，Q2W。
疗效数据：在4例受试者中观察到客观缓解（ORR：75%），其中一例完全缓解（CR：20%），3例部分缓解（PR：60%），1例胸腺瘤患者观察到疾病稳定（SD=20%），DCR为100%。
安全性数据：5例受试者中有2例（40%）由于重症肌无力和不可耐受的不良反应(1例受试者出现了3级自身免疫性肝炎和2级自身免疫性肌炎)而中止了试验，未观察到DLT，中位治疗持续时间为22.7周。
大部分治疗相关不良事件（TRAEs）为1级或2级，其中1例受试者发生2种3级TRAEs（自身免疫性肝炎，丙氨酸转氨酶升高）。在3例受试者中报告了14种免疫相关不良事件（irAE），包括皮疹瘙痒，肌痛，腹泻，自身免疫性肌炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性关节炎等。未发生导致死亡的TRAEs。
（4）联合放化疗治疗复发和转移性食管鳞癌
试验设计：2021年1月，KN046联合放化疗治疗复发和转移性食管鳞癌患者的安全性和有效性临床研究数据在ASCOGI上以口头壁报形式公布。该试验是一项针对复发和转移性食管癌患者同步放化疗后序贯接受KN046治疗的临床研究，KN046采用剂量递增方式，患者将在放疗结束后接受KN0461mg/kg或3 mg/kg或5mg/kg Q3W治疗；化疗采用紫杉联合顺铂的标准治疗方案，放疗剂量由研究者根据患者情况决定。研究主要评估放化疗序贯KN046的耐受性和有效性。
疗效数据：客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为44.4%和94.4%。有15例患者基线有可测量病灶，接受治疗后所有患者的靶病灶呈现缩小趋势。在3mg/kg组的有可测量病灶的9例患者中，2例患者达到完全缓解(CR)，5例患者呈现部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)达到55.6%；9例患者全部呈现肿瘤缩小，疾病控制率(DCR)达到100%。
安全性数据：截至2020年6月30日，研究共入组18例患者，结果显示KN046耐受性良好、无剂量限制性毒性发生。
（二）KN026
KN026是一种重组人源化抗HER2双特异性抗体，两条重链的基础序列分别来自曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，可同时结合HER2的D2和D4两个非重叠表位，相当于同时具备了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的功能。KN026于2018年分别获得NMPA和FDA的批准，目前正在中国开展多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，同时在美国推进Ⅰ期临床试验。
目前，全球尚无抗HER2 BsAb上市，唯一获批的双重阻断HER2信号疗法是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及化疗。尽管联合疗法对HER2高表达癌症呈现出较好的疗效，但适应症有限且对HER2低表达的癌症疗效不佳。
作用机制：KN026的作用机制主要包括双重阻断HER2相关信号通路、增强多个HER2受体结合、具有完整效应功能的基于Fc的BsAb增强对肿瘤的杀伤力：
（1）双重阻断HER2相关信号通路。KN026可与两种不同的HER2受体表位结合，双重阻断HER2相关信号通路，诱导对HER2过表达的协同抑制活性，并降低抗药性及复发的可能性。
（2）增强多个HER2受体结合。结合双特异性抗体可以连接细胞表面的多个HER2受体，促使HER2受体聚集，从而增强HER2受体的结合，强化抑制作用；诱导HER2受体内化以减少细胞表面的HER2蛋白，从而削弱HER2信号；增强抗体对肿瘤细胞表面的黏着量。
（3）具有完整效应功能的基于Fc的BsAb增强对肿瘤的杀伤力（ADCC作用）。KN026保留完整的Fc介导的效应功能，对于募集免疫细胞破坏HER2过度表达靶细胞至关重要。此外，附着于肿瘤细胞的KN026增加使得效应功能对肿瘤的杀伤力提升。
设计优势：KN026是基于电荷排斥诱导双特异性（CRIB）平台研发的双特异性抗体，可有效解决双特异性抗体研发的化学、生产和控制（CMC）问题。利用该平台研发的抗体与天然抗体形状和分子大小相同，结构相近。此外，KN026采用常规抗体生产工艺，生产过程简单，产品得率和质量均达到领先水平。
试验数据：
（1）HER2阳性转移性乳腺癌
试验设计：KN026-CHN-201是以KN026为单药、首次用于人体的开放标签Ⅰ期临床试验，该试验包括剂量递增Ⅰa期研究及剂量扩增Ⅰb期研究。Ⅰ期研究于2018年9月启动并在对接受至少一次既往HER2靶向治疗后初治或进展治疗的HER2高表达、局部晚期或转移性及乳腺癌或GC/GEJ的成人受试者中进行。截至2019年9月20日，32名受试者参与KN026-CHN-001试验并就每次治疗至少接受一剂KN026。试验的主要目的是评估安全性、耐受性并确定最大耐受剂量（MTD）及Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。
疗效数据：所有32名受试者均为已接受过曲妥珠的乳腺癌患者，截至2019年9月20日，21名受试者为可评价受试者，且初步功效分析显示一名可评价受试者出现已确认PR，五名出现未确认PR，九名出现SD。
安全性数据：截至2019年9月20日，32名受试者中的26名（81.3%）已出现治疗相关TEAE，三名（9.4%）受试者出现3级或更高级别的TEAE。三名（9.4%）受试者出现了SAE，一名（3.1%）受试者出现一起导致终止治疗的TEAE。3级以上的TEAE包括室性心律失常和转氨酶升高。
在2020年5月ASCO年会上，康宁杰瑞以海报的形式进一步披露了KN026Ⅰ期临床试验的疗效、安全性和PK的初步结果。
试验设计：62名受试者参与KN026-CHN-001试验并就每次治疗至少接受一剂KN026。试验的主要目的是评估安全性、耐受性并确定最大耐受剂量（MTD）及Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。
疗效数据：截至2020年1月22日，客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为29%和74.2%。在推荐的Ⅱ期临床剂量下，客观缓解率达32.1%，DCR达76.8%。20mg/kg Q2W与30mg/kg Q3W将作为KN026Ⅱ期推荐剂量。
安全性数据：KN026安全性数据良好，没有出现DLT，主要的AE为1级或2级，4名（6.45%）受试者出现3级或更高级别的TEAE，主要的3级及以上TEAE包括高血压、转氨酶升高和室性心律失常。
（2）KN026联合KN046治疗HER2阳性实体瘤
在2020年11月SITC年会上，康宁杰瑞公布了KN046+KN026联合疗法治疗HER2阳性实体瘤患者的初步良好安全性及疗效数据（KN046-IST-02）。公司已于2020年下半年开始KN026联合KN046治疗HER2阳性实体瘤的Ⅱ期临床试验。
试验设计：Ib期临床试验为一项剂量递增和剂量扩展、开放式标签、多中心临床研究，目前是评估KN046+KN026联合疗法用于治疗标准治疗失败的HER2阳性实体瘤的初步安全性、耐受性及有效性结果。截至2020年9月8日，26名受试者参与KN026+KN046联合疗法Ⅰb期试验，其中18名患者为HER2阳性。
疗效数据：在可评价的14例HER2阳性受试者中，联合疗法ORR达64.3%，DCR达92.9%，中位PFS和中位OS未达到。
安全性数据：未观察到DLT。绝大多数AE为1-2级，3级或以上TRAE发生率介乎23%-24%。3级或以上治疗相关不良事件包括粒细胞减少、血小板减少、贫血、肺炎、注射相关反应等。
三、风险提示
药物研发不及预期，研发同质化风险。