去年以来，IgA肾病市场的大小并购层出不穷，一方面是体现了MNC对这个市场的认可，另一方面也本身说明了IgA肾病创新药研发的百家争鸣。也是因为这个原因，关注了云顶新耀。在现在的国内创新药行业，很容易担心一个问题：“卷”。那么，IgA肾病市场未来会走向何方呢？简单做了个小分析。
1）IgA肾病致病机制
IgA肾病是目前全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎，东亚国家的该病发病率显著高于欧美国家，每年新增大约在10万人，确诊患者大约在100万人。
造成IgA肾病的机制比较复杂，目前比较公认的是四重打击学说。
第一重“打击”：是指遗传或环境等因素导致循环IgA1糖基化不足，形成有缺陷的O-聚糖，因而半乳糖缺陷IgA1增多。
第二重“打击”：Gd-IgA1引发自身免疫反应，产生特异性抗Gd-IgA1的抗体；
第三重“打击”：Gd-IgA1与抗体结合形成放大的含IgA的致病性免疫复合物；
第四重“打击”：致病性免疫复合物沉积在肾小球系膜区，激活补体途径和炎症反应，最终造成肾小球损伤
3）四重打击学说之外的理念
当然，IgA肾病最核心的，其实是支持治疗，通过血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(AＲB)，来维持血压和容量平衡，减缓大部分蛋白尿性慢性肾病的进展速度。例如，RAAS抑制剂可通过降低肾小球静水压来减缓肾病进展。
2021年KDIGO指南建议对蛋白质＞0．5g/24h的IgAN患者，无论是否患有高血压，初始治疗使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(AＲB)，但两类药不能同时使用。
目前，支持治疗领域也是非常热门的方向，涌现了SGLT2抑制剂、RAAS抑制剂等不同机制的选手。在支持治疗之外，才是针对四重打击不同阶段的围剿。
2）围绕四重打击不同阶段进行“围剿”
在四重打击的学说里面，IgA肾病的源头是Gd-IgA1的产生。因此，抑制Gd-IgA1生成看来是一个非常对因的办法。云顶新耀的耐赋康就是这个思路。
研究发现，肠道粘膜免疫失调在IgA肾病发病机制中发挥重要作用。耐赋康则是通过靶向释放于回肠末端的黏膜B细胞，在局部起到抑制作用。
除了局部抑制B细胞外，还有全身性的，比如荣昌生物的泰它泰它西普，一方面可以抑制BLyS，从而抑制未成熟的B细胞进一步发育成熟；另一方面可以阻断APRIL,抑制成熟B细胞分化为浆细胞，并影响自身反应性浆细胞自身抗体的分泌。
这样泰它西普就可以抑制B细胞激活，减少致病性IgA因子分泌。
CD38也是这个思路，现在认为CD38抗体可以耗竭CD38阳性浆细胞，进而阻止Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗体的产生，并可能减少免疫复合物沉积、炎症和组织损伤，从而保留IgA患者的肾功能。所以，在今年渤健也是耗费重金收购了一款CD38单抗。
另外，补体通路也是非常热门的方向。研究发现，超过90%的患者肾小球系膜区伴有补体C3的沉积，超过75%的患者肾组织内存在备解素和IgA、C3的共同沉积。
因此，补体抑制也是非常可行的一个思路。诺华的Iptacopan便是一种B因子抑制剂，具有补体抑制的效果，可特异性结合B因子抑制AP活化。
4）思考
对于卷的问题，看你怎么思考。从数量来说，未来IgA肾病创新药肯定会增加，这是必然趋势。当然，数量增多不意味着“卷”。说下我个人的几个思考。
第一，效果不尽相同。机制的复杂性，让IgA肾病药物的机制非常多样，这注定了效果也会差异很大。越针对源头的治疗，效果可能会更好，也越有可能在停药之后不进展。停药之后的疾病控制，是观察竞争力的非常重要的一个指标。
第二，安全性不尽相同。目前来看，局部给药和全身给药，安全性会有较大的差异。局部给药的安全性会更好。
第三，不同药物是竞合关系。但正是因为机制的不同，我认为不同药物不一定是竞争关系，还包括合作关系，因为如果能够针对不同阶段同时起作用，感觉效果会更好。从联用角度来说，针对“第一重打击”的联用价值是最大的，因为后续阶段的药物都可以和其联用。
个人感觉，从整个趋势来看，IgA肾病市场会非常热闹，但分化也会非常明显，会出现联用万金油的药物，也会有安全性、疗效问题被淘汰的。整体上，需要持续跟踪观察。$云顶新耀-B(01952)$ $荣昌生物(SH688331)$ $诺华制药(NVS)$