前言：上文说到，福泰制药投入了大量精力研发的抗丙肝药物在经历了短暂的辉煌后，最终被吉利德科学旗下的新药所击败。然而东边不亮西边亮，经历了多次失望后，福泰最终在一个鲜有关注的罕见病领域取得了重大突破，公司也凭借其该罕见病药物带来的巨额营收跻身成为了业界知名的生物科技公司。福泰究竟如何走上研发罕见病药物的道路，其研发的背后又有怎样的故事？这篇文章将一一道来。本文素材取自于《The Antidote, Inside the World of New Pharma》。此书是《十亿美元分子》的续作。前作主要讲述的是福泰如何在创立初期确定研发项目和融资，直至IPO的故事。这本书则讲述的是福泰上市以后如何研发新药以及将新药推入市场的故事。
和许多重磅药物研发的故事一样，福泰制药的Cystic Fibrosis （囊肿性纤维化，以下简称CF）药物并不是由公司原有管线所培育的，而是在一场收购中无心栽柳的成果。2001年，福泰看上了由未来诺奖得主钱永健创立的Aurora Biosciences。自1995年成立以来，Aurora 一直从事帮助其他药企做潜在药物分子筛选的工作，而福泰的创始人博格认为这种高效筛选药物分子的技术将在未来的药物研发中起到至关重要的作用。当时的福泰正充分享受着互联网泡沫带来的高估值，尽管创立十年来未曾盈利，公司股价却从99年的10美元左右一路攀升到了近90美元。而公司也决定利用良好的融资环境，以增发股票的形式发起了对Aurora近6亿美元的收购。收购意向宣布后不久，福泰高层才开始仔细审核Aurora的资产。他们发现就在不久之前，Aurora和Cystic Fibrosis Foundation （囊肿性纤维化基金会，以下简称CFF）达成了一项合作协议来开发治疗CF病人的潜在药物。
CF是一种在白种人中较为常见的致命性遗传病。由于基因突变造成的细胞膜氯离子通道堵塞，CF病人往往患有鼻窦炎、肺炎、消化不良等一系列疾病。更严重的是，CF患者在当时无药可医，寿命常常不超过30岁。在饱受病魔的折磨后，CF病人决定联合起来，成立基金会来推动CF药物的研究。尽管CFF获得了包括盖茨基金会在内的支持，但其获得的资金对于开发一款新药的费用来说只是杯水车薪。在基金会接触了无数药企后，只有钱永健对合作开发CF新药展现了兴趣，于是基金会决定投资3千万美元帮助Aurora开发CF新药，以换取未来新药的潜在销售提成权。
鲜有药企表现出对开发CF药物的兴趣并不让人意外。CF病人在美国的总数大约在3万左右。由于患者人数的相对稀少，保守估计一款治疗CF药物的患者平均成本将在10万美元以上。这个数目在当时来说是无法想象的，开发该药意味着公司不仅要背上巨大的研发风险，还很难靠药物盈利。在完成对Aurora的收购后， CF药物开发的何去何从，成为了摆在福泰面前的一道难题。
思考再三，博格和他的团队决定继续支持CF的新药开发。在他们看来，药企的使命不光是获取利润，更重要的是帮助更多的病人。此外，他们相信CFF跟之前与福泰合作过的药企不同，不会轻言放弃，如果研发后期遇到困难，CFF会是他们坚实的后盾。
与药企的鲜有涉足不同，美国政府和学术界早早开始了对了解和战胜CF疾病的研究。1989年，徐立之和弗朗西斯·柯林斯（Francis S. Collins, 现美国国立卫生研究院/NIH院长）共同领导的团队首次发现了CF的致病基因。正是该基因突变造成囊性纤维化跨膜调节器（CFTR）蛋白功能异常，从而引发一系列疾病。在被福泰收购之前，Aurora对CFTR进行了详尽的研究。他们发现CF病人的蛋白缺陷可以大体分为两种情况，第一种情况是在病人上皮细胞膜的表面有足够多的CFTR蛋白，但该蛋白无法产生足够大的通道开口确保离子的正常进出；另外一种情况则是病人自身无法产生足够量的CFTR蛋白到达细胞膜表面。
在收购完成后，福泰延续了Aurora的研究，利用Aurora原有的高通量药物分子筛选平台继续寻找潜在的药物分子。经过对数万种分子的筛查，2002年6月，福泰CF团队首次发现了一种能部分改善CFTR功能的分子。虽然该分子距离成药还有很大距离，但福泰的CF团队和CFF都为这一发现欣喜不已。
在获得了潜在的药物分子后，福泰与CFF协商并获得了无偿捐献的CF病人遗体，以继续这些分子的人体试验。然而，在检查了不少病人遗体以后，福泰发现了一个棘手的问题：多数CF病人的肺上皮细胞膜表面并没有足够多的CFTR蛋白，也就是说，福泰发现的调节CFTR蛋白分子对于大多数CF病人并没有作用。由于潜在的可治疗患者过少，福泰对是否继续该分子的研究十分犹豫。前文说到，即使一款药物能够治疗所有的CF病人，其患者平均成本也要达到10万美元之巨。若该药物只能治疗少部分患者，其成本可想而知。
在这关键时刻，CFF给福泰吃下了一颗定心丸。基金会认为任何CF新药的问世都会给CF病人和家庭带去福音，更不用说其对研究CF的推动作用。CFF决定追加2100万美元的投资，以帮助福泰加速开发CF新药。在基金会的帮助下，福泰开始了潜在药物分子在人类肺上皮细胞的体外试验。试验进行的非常顺利，不久以后，福泰就获得了一个能显著改善CFTR蛋白功能的分子：VX-770。不仅如此，研发团队也在紧锣密鼓地寻找解决CFTR蛋白生成过少问题的分子。
与此同时，和CF项目的良好进展不同，福泰研发管线的其它项目的遭遇了瓶颈。前文提到：被福泰寄予厚望的抗HIV药物销售不尽如人意，公司同时正在集中资源推进抗丙肝药物的试验。在经过了裁员20%的风暴以后，福泰实在拿不出多余的钱来推进VX-770的临床试验了。眼看该项目就要被束之高阁，负责CF药物开发的埃里克•奥森（Eric Olson）和公司副总裁肯•博格（Ken Boger，公司创始人约书亚•博格的哥哥）找到了CFF，询问基金会能否再次慷慨解囊，帮助福泰推进VX-770的临床试验。
面对福泰的这一请求，时任CFF基金会主席的罗伯特•比尔（Robert J. Beall）第一反应是愤怒。在他看来，基金会早已给与了福泰充分的理解和资金支持，福泰实在没有什么理由再来找基金会寻求帮助。就在此时，CFF的赞助商盖茨基金会主席老比尔•盖茨（Bill Gates Sr. 微软创始人比尔•盖茨的父亲）找到了罗伯特。他推荐罗伯特看一本书，这本书正是讲述福泰创业初期故事的《十亿美元分子》。在阅读完了《十亿美元分子》后，罗伯特对福泰有了更深的了解和信任。在他的主持下，CFF最终决定增加1330万美元的投资，帮助福泰推进VX-770的临床试验。
有了基金会的支持，福泰的临床试验进行的十分顺利：2008年秋，在一期临床试验确认了VX-770良好的安全性后，福泰启动了该分子的二期临床试验，以评估其对于因G551D基因变异的CF病人效用。几个月后，试验结果中期分析传来，服用VX-770的实验组病人比服药前平均提高了10%的肺活量，而服用安慰剂的病人服用前后的肺活量并没有任何变化。与此同时，福泰的研发团队也传来了好消息：科学家们已经发现了一个可以显著提高CFTR蛋白生成量的分子：VX-809。当配合VX-770使用时，该分子能够提高因F508-del基因突变的CF病人的肺活量水平。由于超过80%的CF病人都与F508-del的基因突变有关，如果临床试验结果顺利，苦苦等待的CF病人将迎来他们企盼已久的解药。
在CF项目的捷报频传的背后，福泰内部的一场巨大变动却正逐渐隐现。2008年，美国次贷危机爆发，在股市低迷的大环境下，福泰股价一直在20美元左右徘徊，该价格较10年前的高点跌去了近80%。低迷的股价也让福泰的投资者逐渐失去了耐心，不少人将矛头对准福泰的管理团队，认为团队在药物研发项目商业化上推进过慢，导致公司迟迟无法盈利。2008年深秋的一天，时任福泰董事长的查尔斯•桑德斯（Charles Sanders）找到了时任CEO的博格，告知后者董事会已经在他不知情的情况下决定任命马修•埃蒙斯（Matthew Emmens）作为博格的继任，以加速福泰的商业化进程。埃蒙斯是福泰时任董事会的成员，曾在多个医药巨头工作，拥有丰富的商业化经验。可以想象博格得知该消息后是如何的惊讶，但同时博格内心也认同埃蒙斯可能是福泰在当下做CEO更好的人选。作为公司的创始人，他请求埃蒙斯和董事会在自己卸下CEO职位后能继续参与管理。然而这一请求却被回绝了。最终博格决定接受董事会的安排，宣布于来年5月退休。在解释自己的决定时，博格说到： “接受在自己亲手创立的公司被逼退休这一事实并不是一件容易的事。但我看过太多因创始人放权太晚而导致公司走向低谷的悲惨事例，如果你把所有的辉煌都留给自己，那继任者面临的就只有黯淡。”
2009年5月，在博格创立了福泰20年后，新董事长兼CEO埃蒙斯走马上任，福泰告别了博格领导的时代。与博格不同，埃蒙斯将更多的重心转向了推进在研药物的临床进度和组建自己的销售团队。2011年2月， VX-770的三期临床试验结果揭晓，与之前的临床试验相似，实验组病人在服用药物后肺活量水平与对照组相比有了显著改善。当年10月，福泰向美国食品药品管理局（FDA）申请了药物上市。仅仅三个多月后，VX-770就获得了FDA的批准，该批准时间甚至早于原定于次年2月召开的专家咨询委员会会议。福泰和CFF合作开发VX-770的模式同时获得了时任FDA局长Margaret Hamburg的肯定。
在Kalydeco (VX-770) 获得批准后，福泰随即揭晓了其定价，拥有保险的病人每年需要支付29.4万美元，但对于没有保险的病人福泰将提供无偿援助。随着美国孤儿药开发的逐渐成熟，人们开始习惯孤儿药高昂的费用，Kalydeco曾经无法想象的售价并没有阻碍医生和病人为该药买单。上市不到一年，Kalydeco已经赢下了1.7亿的销售额。更让投资者和分析师兴奋的是，VX-809的临床试验也得到了理想的结果，大部分的实验组CF病人状况都得到了极大改善。福泰公司的股票也因此开始了加速上涨，由2012年初的近30美元一路攀升到了年中的60美元。
在斩获了The Street 授予的生物科技公司年度最佳CEO后，埃蒙斯准备功成身退了。他把接力棒交给了杰弗里•莱登（Jeffery Leiden）。莱登是埃蒙斯之前的老部下，也是一个罕有的同时拥有学术界和工业界丰富经验的科学家。他曾在哈佛大学担任医学教授，也曾在 $艾伯维公司(ABBV)$ 领导了一代药王修美乐（Humira）的开发和推进。莱登上任后继续带领福泰深耕CF领域，确定了福泰在该领域无可动摇的地位。
后记：《The Antidote, Inside the World of New Pharma》这本书成书于2013年。彼时福泰刚刚上市了第一款针对CF病人的新药，其适用人群不超过CF病人的6%。而如今福泰的药品已然覆盖了绝大多数的CF病人，而且公司也凭借自己独一无二的垄断地位赚的盆满钵满。在莱登的领导下，福泰在CF领域顺风顺水，股价也屡创新高。公司同时也在新兴的细胞疗法和基因疗法领域进行了布局，多样化了自身的研发管线。然而我们也需要看到，福泰的研发管线一直钟情于罕见病领域的开发，缺少了博格时代敢于和药企巨头在大品种上硬碰硬的魄力。在各大靶点竞争趋于白热化的现在，福泰未来将会走向何方，一切将交给时间来检验。