首个环状RNA入局者公布数据:已在动物模型中验证可根除癌症,计划2024年推进人体临床

2021 年 2 月,美国初创公司 Orna Therapeutics(以下简称 Orna) 以 1 亿美元的融资走出隐匿模式,并成为全球首家利用环状 RNA 技术(circRNA)开发新疗法的公司。

此后,由美国知名风险投资机构 Flagship Pioneering 孵化的 Laronde、国内的环码生物、吉赛生物等环状 RNA 公司纷纷亮相。

近日,Orna 在 ASGCT 2022 上公布了其主要项目和相关平台的一些数据。验证了该公司的 oRNA 技术和 LNP 递送平台,在小鼠模型中证明了其肿瘤抑制和根除能力,并有望转化到非人类灵长类动物和患者。

Orna 开发了一种线性 RNA 分子,称为 oRNA,可以进行高效的自催化环化。与传统的线性 mRNA 疗法相比,环状 RNA 可以简化生产、增加蛋白质表达和免疫静息;新合成的 oRNA 分子会被紧凑地包装到专有的 LNP 中。一旦进入体内,血清蛋白就会附着在 LNP 表面并将它们递送到靶细胞,并释放 oRNA 分子。

该公司还会利用其专有的 FoRCE 平台筛选出最佳的环化和翻译起始元件(核糖体进入位点等),用于构建 oRNA,以提高效率和性能。该平台还可以检测整个 oRNA 分子的生产过程,以确保得到最优化的 oRNA-LNP 产品。

图丨 FoRCE 平台筛选过程(来源:Orna)

Orna 在此次会议上公布了 FoRCE 筛选平台的新数据。Orna 表示,公司筛选并表征了多种人类细胞类型中的数千个核糖体进入位点(IRES )元件,包括一些在细胞类型之间表现出差异活性的元件。这对于优化 oRNA 分子的表达至关重要。

此外,Orna 还公布了其主要项目的进展。Orna 的主要项目是一种原位 CAR 疗法,结合了 oRNA 和定制化的 LNP,可以在患者体内产生改良的免疫细胞。这种易于重复给药的形式不需要患者淋巴清除,并且可以实现可靠的剂量控制,克服体外 CAR-T 疗法的障碍。相关数据表明,oRNA-LNP 可以根除小鼠模型中的癌细胞。

Orna 的首席执行官 Thomas Barnes 表示, 团队计划在剂量方面进一步优化,预计将在 2024 年初进入临床肿瘤学项目。

同时,Orna 也介绍了其在杜氏肌营养不良症 (DMD) 方面的临床前工作。DMD 的常用治疗方式是通过引入微量肌营养不良蛋白;使用反义寡核苷酸 (ASO);使用基因编辑跳过外显子的剪接等。

Orna 的方法能够利用 oRNA 产生全长蛋白质。临床前数据表明, 除了在 DMD 的小鼠模型中体内递送较小长度的 RNA 外,还可以在人类细胞中以非病毒方式递送大的、全长的、编码肌营养不良蛋白的 RNA。

图 | Orna 管线(来源:公司官网)

Thomas Barnes 还表示,这种方式可以重复使用,相关脂质已被证明是安全的。但在剂量和效果之间还需要探索最佳平衡比。

目前,Orna 正在研究 oRNA 与肌肉内施用的免疫性 LNP 联合用于疫苗应用(包括 COVID-19)的适用性。在肌肉和免疫细胞中观察到的 oRNA 半衰期,结合肌肉内给予免疫性脂质,表明 oRNA-LNP 技术可能有益地应用于疫苗开发。

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