天津医科大康春生:个体化的精准医疗应该是「量体裁衣」,针对不同患者采取合适的药物与递送才是...

脑卒中是全球第二大常见的死因和永久性致残主要原因,其中,缺血性脑卒中占所有脑卒中的 80~90%,是一种急性和严重的神经系统疾病,会导致不可逆的脑损伤及神经功能缺损。

免疫调节疗法在缺血性脑卒中治疗中能够起到多种保护作用,可以维持免疫稳态并促进炎症的消退,减少神经功能损坏并改善脑卒中。然而,常规的免疫调节剂无法充分穿过血脑屏障,且这些药物的脱靶效应可能导致不良反应(包括不必要的毒性和易感染性等),致使缺血性脑卒中的患者难以在免疫调节治疗中受益。

图|论文截图(来源:Theranostics

前不久,天津医科大学总医院康春生教授团队在 Theranostics 上以 “Early administration of MPC-n(IVIg) selectively accumulates in ischemic areas to protect inflammation-induced brain damage from ischemic stroke” 为题发表研究论文,报道了一种药物载体,可以在缺血性脑卒中早期有效地穿过血脑屏障,为免疫调节疗法带来了新的治疗途径。

在这项研究中,康春生团队开发了一种新型递送策略,通过将静脉注射用免疫球蛋白(IVIg)封装在使用 2 - 甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)修饰的纳米胶囊 MPC-n (IVIg) 中,能够促进免疫球蛋白的血脑屏障渗透性并选择性地递送至缺血区域。此外,低剂量的早期给药通过抑制大脑中动脉闭塞模型中脑卒中引起的炎症来降低神经功能损伤和死亡率。

这项研究成果意味着,MPC-n (IVIg) 可以有效地将治疗剂输送到缺血性靶脑组织,并降低治疗缺血性脑卒中治疗药物的有效剂量,还将有望进一步减少脱靶效应,并向临床试验转化。

图|MPC-n (IVIg) 治疗策略(来源:Theranostics

康春生教授是天津医科大学总医院神经病学研究所副所长、神经肿瘤实验室主任,中国医师协会脑胶质瘤专业委员会基础与转化学组副主任委员,美国癌症研究协会会员(AACR)和美国神经肿瘤协会会员(SNO),同时也是 Cancer Letters 杂志和神经肿瘤类期刊 Neuro-Oncology 编委,截至目前,共发表通讯作者 SCI 收录研究论文近 100 余篇。

他于 2014 年入选天津市特聘教授,2017 年入选天津市高校学科领军人才。自 2010 年至今,累计获得科技部、教育部和国家自然科学基金委员会资助十余项研究计划,累计获得三项省部级科技进步一等奖和一项国家科技进步二等奖。

图|天津医科大学总医院康春生教授(来源:受访者)

开发药物递送体系跨越血脑屏障到达病灶

“我在这个领域的研究工作很多都是跟天津大学原续波教授一起合作完成的”,康春生说道,“本项研究工作是和天津大学原续波教授以及天津市环湖医院巫嘉陵教授团队合作完成的。这项研究的起源是在 2010 年,当时发现纳米胶囊体系对于蛋白的递送效果比较好。” 他一直专注于肿瘤的治疗,所以在了解到纳米胶囊体系后,便开始思考如何将其应用到肿瘤研究中来。“最初开展的是脑肿瘤的研究,采用的是 MPC 修饰的纳米胶囊体系。” 他补充说。

据介绍,通过 MPC 修饰的纳米胶囊体系有两大特点:

其一,具有较好的跨血脑屏障(Blood Brain Barrier,BBB)功能。血脑屏障,是脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障,这些屏障能够阻止某些物质由血液进入脑组织。

其二,MPC 可以在血管内皮细胞上通过磷酰胆碱转运受体介导,对肿瘤具有更好的靶向作用。

2019 年,康春生团队在 Advanced Materials 杂志上以 “Systemic Delivery of Monoclonal Antibodies to the Central Nervous System for Brain Tumor Therapy” 为题发表了这项研究发现,揭示了 MPC 修饰的纳米胶囊载体的药物递送策略,可以高效地将单克隆抗体输送到中枢神经系统并用于脑肿瘤的治疗。

图|论文截图(来源:Advanced Materials

当时,基于这项研究发现,康春生团队又产生了新的想法:MPC 修饰的纳米胶囊体系是否可以应用于神经系统的其他疾病?“然后我们就想到了缺血性脑卒中的治疗,依然还是用的 MPC 纳米胶囊体系。” 康春生说道,“所以,最近发表的这篇论文其实是 2019 年发表论文的后续研究,是在之前基础上进一步的探索。” 他补充说。

除了血脑屏障,脱靶效应也是设计理想疗法的一个障碍。“在理论层面,脱靶是难以避免的。” 康春生指出。开发靶向策略以实现位点特定的药物递送有望减少脱靶效应、减小不必要的毒性,提高药物疗效。

目前,对于这种 MPC 修饰的纳米胶囊体系,康春生和团队也在进行更多尝试和探索,除了进行蛋白递送之外,还进行核酸递送,开展一些基因编辑工具递送的相关研究。“复杂的基因编辑体系,在有脑靶向的作用下,使它能够针对脑瘤的某些特殊的基因进行靶向的递送。” 他表示。

据介绍,MPC 纳米胶囊体系比较适合递送蛋白,并且有些蛋白(包括抗体、重组蛋白等)的递送的效果非常好,但不太适合递送小分子药物 / 化学药物。“对于化学药物,我们目前还没有做过做过这方面的尝试。” 他补充道。

胶质瘤疗法开发难点是药物分布和血脑屏障

康春生主要研究领域是胶质瘤,“相对来讲,胶质瘤发病率并不是很高,大概为十万分之几。” 他首先介绍道,“虽然发病率不高,但胶质瘤的病死率非常高,尤其是在青壮年群体中,另外,发病率还有随年龄增长逐渐增高的趋势。” 他补充说。

据了解,胶质瘤起源于大脑内的神经胶质细胞。人体的大脑组织主要由神经细胞和神经胶质细胞构成,与神经细胞不同,神经胶质细胞始终保持细胞分裂能力,能够对神经细胞进行修复、再生等作用。胶质瘤是神经胶质细胞异常裂变所导致的,在所有脑肿瘤中,胶质瘤属于发病率较高的一种,约占一半左右,被称为神经系统的头号肿瘤。

对于现阶段国内的基础研究和临床试验的最新进展,康春生表示,目前针对胶质瘤的治疗手段比较少,常规的治疗方式依然主要是手术,以及手术后的放疗和化疗等。常用的化疗药物是替莫唑胺(TMZ),为一种甲基化药物,是恶性胶质瘤化疗一线药物。除此之外,很多药物现阶段都处于临床试验研究中。

据介绍,在治疗胶质瘤靶向药物中,比较有代表性的是首都医科大学附属天坛医院江涛教授开发的伯瑞替尼,这也是国际上首款针对继发性胶质母细胞瘤特异亚型(PTPRZ1-MET 融合基因)的靶向药物,该药物在 2018 年完成了 Ⅰ 期临床试验,目前已经进入 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验。

另外,关于胶质瘤的治疗手段研究开展比较多的是天坛医院的综合治疗科室,“主要的研究都集中在免疫治疗和靶向治疗,包括 CAR-T、PD-1/ PD-L1 等疗法,以及开发一些新的靶向药物,目前还都在处于临床试验阶段。” 康春生介绍道。

图|ACT001 的药理作用机制(来源:Theranostics

据介绍,去年 11 月,由南开大学研究团队和天津一家制药公司联合开发的抗脑胶质瘤候选新药 ACT001,获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的儿童罕见病资格证(RPDD),ACT001 成为中国原创候选新药中首个获得美国 RPDD 资格的药物品种。

ACT001 是目前少数可以进入脑部的抗肿瘤药物,并且其在脑部的浓度是血液中浓度的 1.8 倍,而此前治疗脑胶质瘤一线药物替莫唑胺在脑部浓度为血液中浓度的 40%。现阶段,ACT001 正在中国、美国、澳大利亚同步开展多种适应症的临床试验。

“最近,有研究者把 ACT001 药物用于进行垂体瘤的药效研究,发现这种药物对垂体瘤也是有效的。” 康春生补充说。

关于胶质瘤药物开发的难点,“药物分布和血脑屏障限制了很多药物在胶质瘤中的应用。” 康春生总结道,具体主要体现在以下两个方面:

其一,肿瘤异质性。肿瘤是一个非常复杂的集成体,在生长过程中,经过多次分裂增殖,其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变,从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。

其二,“由于血脑屏障的存在,导致很多药物虽然是基于脑肿瘤(或胶质瘤)研究开发的,但是最终临床应用却没有用在脑肿瘤,而是用于其他常见的肿瘤治疗。” 康春生指出。比如,肺癌的靶向药物是当今研究最为广泛的,肺癌的第一代靶向药物易瑞沙(吉非替尼,ZD1839)于 2000 年左右开发成功,这款药物最初是基于脑肿瘤进行研究的,但是 FDA 批准这款药物的适应症却是肺癌。

个体化精准治疗应该是 “量体裁衣”

相较于传统千篇一律的治疗手段,精准治疗逐渐成为未来的发展趋势。对此,康春生表示,最先出现的概念是个体化,而后,差不多十年前,精准治疗的概念才被提出来。“从个体化治疗到精准治疗,有一个概念需要理清,那就是伴随诊断。” 他指出,“所谓伴随诊断,就是用一些标志物把患者进行精确的分层,在精确分层的基础之上,只有找对了受众者,治疗方案才有效。这是我所理解的精准医学的精髓之处。” 他补充道。

例如,伯瑞替尼药物的适应症并不是针对所有胶质瘤,也不是对所有的患者都有效。这款药物是针对胶质瘤中存在 PTPRZ1-MET 融合基因的特殊情形,其在原发和复发胶质瘤中的占比约为 10~20%。

上世纪四五十年代,当时治疗肿瘤的主流药物是烷化剂(不具有选择性),后来为了提高治疗效果需要在一种伴随诊断的前提下。“我们治疗胶质瘤也会面临这样的问题,只有在伴随诊断明确的时候,治疗才会更加有效。” 康春生指出,“好的标志物,应该是既是标志物(能把病人独立的给分层出来),同时又是治疗的靶点,更好的标志物是在前面的基础上还能预测患者对这种治疗的反应性。” 他补充道。

图|(来源:Pixabay)

在康春生看来,精准医学或者个体化治疗应该是 “量体裁衣”。通过找到很多的标志物,把患者分成很多类,每一类患者都有不同的标志物,然后针对不同的标志物进行靶向治疗。找到合适的药物,通过合适的递送,用在合适的患者上,这些要素综合起来才是最好的治疗策略。

最后,康春生谈了谈自己对于研究向产业转化的一些看法,“在这过程中面临最大的挑战是未知,进入到一个新的领域,只能靠自己去探索。” 康春生表示,比如,需要熟悉做 IND 之前报批的流程,包括第 Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ 期临床试验,还要熟悉 CRO 公司的流程等。

往产业上转化,实际上是 “实验研究” 向 “实战生产” 的转变,“相较于实验的前沿、复杂的体系,实战需要考虑量产、稳定、简单等一系列要素,而这也是企业真正关心的问题。这种观念上的变化,我觉得对其他想做研究转化的专家都是可以借鉴的。” 康春生表示。

参考资料:

[1]Jin W, Wu Y, Chen N, Wang Q, Wang Y, Li Y, Li S, Han X, Yang E, Tong F, Wu J, Yuan X, Kang C. Early administration of MPC-n(IVIg) selectively accumulates in ischemic areas to protect inflammation-induced brain damage from ischemic stroke. Theranostics 2021; 11(17):8197-8217.

[2]Lei Han, Chaoyong Liu, Hongzhao Qi, Junhu Zhou, Jing Wen, Di Wu, Duo Xu, Meng Qin, Jie Ren, Qixue Wang, Lixia Long, Yang Liu, Irvin Chen, Xubo Yuan, Yunfeng Lu, Chunsheng Kang. Systemic Delivery of Monoclonal Antibodies to the Central Nervous System for Brain Tumor Therapy. Advanced Materials. 2019.

[3]Liu, C., Wen, J., Li, D. et al. Systemic delivery of microRNA for treatment of brain ischemia. Nano Res. 14, 3319–3328 (2021).

[4]Tong L, Li J, Li Q, Wang X, Medikonda R, Zhao T, Li T, Ma H, Yi L, Liu P, Xie Y, Choi J, Yu S, Lin Y, Dong J, Huang Q, Jin X, Lim M, Yang X. ACT001 reduces the expression of PD-L1 by inhibiting the phosphorylation of STAT3 in glioblastoma. Theranostics 2020; 10(13):5943-5956.

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