ICH最新指南，药物分析方法开发与验证有何新变化？
来源：药智网/红辣椒
为什么分析方法开发的验证对于进行早期临床试验的生物技术公司很重要？
方法开发不仅是药物临床研究获得批准的关键，同时也是保证药品的开发制造的质量与疗效，以及保障患者用药的安全不可忽视的关键环节。此外，分析方法的开发和验证可以理解为企业表明分析程序足以评估药物，特别是原料药(API)的过程。
ICH就于3月发布了两项指南草案，分别为ICHQ14 Analytical Procedure Development《分析方法的开发》和ICHQ2(R2)Validation of Analytical Procedures《分析方法的验证》。
Q14指南旨在协调分析程序开发的科学方法，并提供与分析程序开发过程描述相关的原则。而Q2(R2)指南则更新了现行的分析方法包括使用基于近红外(NIR)的分析和拉曼光谱分析方法的验证原则。这两项草案的更新旨在鼓励公司改进其分析测试程序并使用现代技术，而不是过时、低效的测试程序。那么本次两项指南草案重点与难点有哪些？又有何变化？
开发
补充多变量和实时放行测试程序
ICHQ14草案是一个广泛的指南，涵盖了基于ICHQ8（药物开发）和ICHQ9（质量风险管理原则）的分析程序开发。该草案补充了ICHQ2(R2)并包括了关于开发多变量和实时放行测试程序的概念，并介绍了分析程序的既定条件(EC)（根据ICHQ12）。其中，通过增强的分析方法开发方法，对这些EC有更深入地了解。还有相当多的关于生命周期管理和测试程序批准后更改的指导。
开发是为了获得适用于预期目的的分析方法：在可报告范围内，以规定的专属性/选择性、准确度和/或精密度，对分析物质的一项或多项属性进行测定。
根据Q14，分析方法开发分为基础方式和增强方式。虽然基础方式仍可接受，但增强方式的部分或全部要素可用于支持分析方法的开发和生命周期管理。
基础方式
分析方法开发应酌情包括以下要素：
鉴别原料药或制剂需要通过分析方法进行检测的属性。
选择适当的分析方法技术及相关仪器或适宜设备。
进行适当的开发研究，以对分析方法的性能特性进行评价，如可报告范围内的专属性、准确度和精密度（包括校准模型、范围上限和/或下限）和耐用性。
明确适当的分析方法描述，包括分析方法的控制策略（例如，参数设置和系统适用性）。
增强方式
增强方式提供了用于分析方法开发和知识完善的系统方式。除基础方式中所述要素之外，增强方式还应包括下列一项或多项要素：
根据对生产工艺的了解，对样本特性和样本预期变异性进行的评价。
定义分析目标概况（ATP）。
进行风险评估和既往知识评价，以识别可能影响方法性能的分析方法参数。
进行单变量或多变量实验，以探索已确定分析方法参数的范围和相互作用。
根据对增强方法的理解，定义分析方法控制策略，包括相关分析方法参数的适当设定值和/或范围，从而确保符合性能标准。
定义生命周期变更管理计划，其中既定条件（EC）、经证实的分析方法可接受范围（PAR）或方法可操作设计区域（MODR）的明确定义及报告类别（如适用）。
将增强方式的要素应用于分析方法开发，可提高分析方法的耐用性，更好地理解分析方法参数的影响，并提高生命周期管理的灵活性，如更宽的操作范围、更适当的EC和相关变更报告类别。
下图概述了分析方法的生命周期。分析方法的生命周期始于制药公司或合同分析测试实验室认识到对新分析方法的需求。然后，确定适合特定需求的现有/药典程序，或着手开发全新的方法。在开发阶段之后，将准备验证（或验证）计划并进行方法验证实验。
图片来源：文末标注的参考资料
分析目标文件
对产品和工艺的理解（ICHQ8和ICHQ11“原料药开发和生产”），可识别出需要分析检测以进行控制的质量属性，这些属性的描述可见目标产品质量概况（QTPP），检测需求可记录在ATP(analyticaltargetprofile，分析目标文件）中，构成了分析方法开发的基础。ATP作为描述一项分析检测的预期目的和预期性能标准的一组性能指标的前瞻性总结，具有以下作用：
链接QTPP，促进结构化开发方法的工具
促进监管部门对分析方法理解和沟通
可以促进EC的鉴别和论证和相关报告类别
可以形成PACMP的基础，以允许以较低的报告类别实施分析方法变更
分析方法开发和持续改进中的知识管理和风险管理
与产品和生产工艺开发（ICHQ10）相同，知识管理在分析方法开发和分析方法生命周期管理中起到关键作用。在分析方法开发和生命周期管理中，将直接或间接的使用既往知识，以为决策提供信息，其在确定适当的分析技术方面起着重要作用。但是，了解最佳实践和当前最先进的技术以及当前的监管预期有助于为特定目的选择最合适的技术。可利用现有平台分析方法（例如，通过紫外光谱法测定蛋白质药物的蛋白质含量）对特定产品的属性进行评价，而无需进行额外的方法开发。随着不断获取新的信息，应在整个产品生命周期内，积极管理分析方法相关知识。
质量风险管理是开发分析方法的重要环节，它能够降低性能不佳和报告结果不正确的风险。ICHQ9中描述的风险评估工具可用于识别和评估对性能有潜在影响的分析程序参数（因素和操作步骤），并优先考虑它们以进行实验研究。
分析方法耐用性和参数范围的评估
分析方法的耐用性是衡量其在正常使用期间满足预期性能要求的能力指标。对于大多数分析方法，耐用性通常在开发过程中进行，不一定需要在验证过程中重复。申请人可根据开发数据拟定参数范围（例如PAR或MODR），并需获得监管机构的批准。在既定参数范围内的变动无需提交监管通知。
分析方法控制策略
分析方法控制策略应确保分析方法在整个生命周期内的常规使用过程中性能符合预期，且控制策略由多个控制项组成，这些控制项源自对分析方法的当前理解，包括开发数据、风险评估和耐用性。既往知识也可用于分析方法控制策略的开发。按照ICHQ2，在验证前对分析方法控制策略进行定义，并在验证完成后对其进行确认。
分析方法控制策略包括需要控制的分析方法参数和属于分析方法描述一部分的系统适用性试验（SST）。分析方法描述应包括进行各分析检测所必需的步骤。SST取决于分析方法的类型和目的，且通常采用一种或多种预先定义好的材料进行（包括使用阳性或阴性对照）。除SST外，可能需要进行样本适用性评估，以确保样本响应可接受。
分析方法的生命周期管理和批准后变更
分析方法在整个产品生命周期内均有可能发生变更，并且变更可能涉及现有方法的修改或完全替换（包括新技术的引入）。下图总结了风险评估和风险降低措施如何帮助确定EC的适当报告类别。
图片来源：文末标注的参考资料
*包括分析方法控制策略
**应提供足够的信息或既往知识，以便能设计出适当的未来桥接研究
***在某些情况下，根据卫生当局的反馈，公司提出的中等风险变更可能需要得到事先批准
多变量分析方法的开发
多变量模型生命周期
图片来源：文末标注的参考资料
多变量分析方法是通过利用多个输入变量开发的多变量校准模型来确定结果的方法。稳健的多变量分析方法的开发过程包括经科学论证的样本选择和分布范围、样本量、模型变量选择和数据预处理。多变量模型的生命周期是迭代的，可分为3个主要部分：（1）模型建立；（2）常规生产；（3）模型维护。
实时放行检验的分析方法开发
实时放行检验（RTRT）是基于工艺数据评价和确保中间产品和/或成品质量的能力，通常包括已测的物料属性和工艺控制的有效组合（ICHQ8）。RTRT检测与控制策略的所有要素（例如，工艺监测或过程控制）相结合，以确保产品质量。RTRT可用于活性物质、中间体和成品。
RTRT可基于一种或多种工艺检测和/或物料属性的适当组合，提供对一个或多个产品CQA的预测，并且针对该CQA具有专属性。RTRT方法与产品CQA之间的关系以及可接受标准应充分论证。适当时，应根据ICHQ2对RTRT方法进行验证，并证明工艺检测对目标产品质量属性具有适当的专属性。
在分析方法描述定稿后，根据ICHQ2中的建议计划进行技术特定的验证研究。下图显示了在ICHQ14所述的分析方法开发期间如何生成相关知识并帮助设计验证研究。
图片来源：文末标注的参考资料
验证
验证项目被重新划分
验证过程应遵循验证协议，该协议必须明确定义方法的应用目的和范围、性能特征和验收标准、验证实验、标准和试剂。Q2(R1）现行版发布于2005年11月，Q2（R2）与R1框架基本一致，但在验证项目的选择上做了一定的改变。之前的验证项目包括专属性、精密度、线性、准确性、范围、检测限、定量限等被重新划分为四大块，即专属性、工作范围、准确性、精密度（见下表汇总）。
-表示此项特征通常不用评价
+表示此项特征通常要评价
()表示此项特征通常不用评价；但在某些复杂情况下推荐评价
另外，不同检验方法要求的验证项目，与原来的要求类似：
用于鉴别的检验方法，验证：专属性；
用于杂质限度的检验方法，验证：专属性和范围（以前要求验证专属性和检测限）；
用于杂质定量的检验方法，验证：专属性、范围、准确性和精密度；
用于含量测定的检验方法，验证：专属性、范围、准确性和精密度。
图片来源：文末标注的参考资料
在Q2（R2）新增了工作范围的内容，根据样品制备（例如稀释）和选择的分析程序，可报告的范围将决定特定的工作范围。通常，将相应的一组样品浓度或纯度水平呈现给分析仪器，并评估相应的信号响应。
线性响应：在分析方法的工作范围内评估分析物浓度和响应之间的线性关系；
非线性响应：通过非线性回归分析（如：测定系数）来评估模型的适用性；
多变量校正：用于构建多变量校正模型的算法可以是线性或非线性的，只要该模型适用于建立信号与关注的质量属性之间的关系。
范围下限的验证：可以通过信噪比、线性响应的标准偏差和斜率或通过范围下限的准确度和精确度来验证检测限（DL）和定量限（QL）。
值得注意的是，在Q2（R2）的附录2中，给出一些不同检验方法的验证范例，解答了一些现行的ICHQ2的过程中颇有争议却一直没有明确的问题，比如峰面积归一法、或者以主成分的稀释溶液作为自身对照的峰面积归一法的杂质检测，到底按定量法来验证，还是定性法？以及如何验证？
在R2中显示，如果使用峰面积归一法（可主成分自身校正的峰面积归一法）来做杂质定量检测的话，验证这个分析方法，需要验证：专属性、精密度、准确性和报告范围。下表为具体的定量分析技术范例。
总结
ICHQ14和ICHQ2(R2)指南为整个分析过程生命周期内的分析过程建立了统一的科学和技术原则。应用ICHQ14中描述的原则可以改善行业和监管机构之间的监管沟通，促进更有效、更可靠的科学和基于风险的批准以及分析程序的批准后变更管理。ICHQ2(R2)将继续为分析程序验证的原则提供一个通用框架，并进行了现代化改造，以包括更新的技术（例如，用于生物制品或多变量分析程序）。
总而言之，言而总之；药物的开发与验证在整个药物生命周期中至关重要，即是关键点，也是难点，原料药尤其如此。且新药开发不同阶段，分析方法的要求不一样，怎样能快速开发一个合适的分析方法，是我们质量研究人一直在思考的问题。