从低浓度阿托品的争议中，寻找投资机会
原创 丰硕研究 2023-07-07 17:53 发表于广东
国内儿童青少年近视人数庞大，家长重视程度日益增加，低浓度阿托品作为近视防控指南中唯一推荐用药，拥有广阔的市场前景。早期互联网销售也让业内看到这一市场的潜力，加上相关公司亮眼的股价表现，国内阿托品在研企业、临床进展也受到了广泛关注。
下面我们也从国家政策、临床设计&进展、临床结果出发，讨论目前的市场机会。
1政策支持2018年教育局、卫健委八部门联合颁布的《综合防控儿童青少年近视实施方案》（简称，实施方案）中制定了明确目标，要求2023年实现儿童青少年近视率的持续下降，2030年实现各年龄段儿童青少年近视率控制达标。
近视防控上升至国家层面战略，国家高度重视青少年的视力健康，不仅推动眼科医疗需求增长，相关眼科用药开发也将得到国家机构支持。
图1儿童、青少年近视防控相关国家政策（来源：中国政府网等，丰硕创投整理）2临床设计
国内，2020年CDE发布《控制近视进展药物临床研究技术指导原则》明确临床研究周期原则上为3年，包括2年给药周期和1年停药后观察期，如采用更短的周期需说明理由，提供相关证据并与监管机构沟通。
再看海外的情况，美国低浓度阿托品NVK002、SYD-101防控近视III期关键临床设计为3年期治疗，加1年期随访。澳大利亚首个获得TGA批准（2022年）的低浓度阿托品Eikance，两项关键注册临床中随访长达2~5年，同时说明书中强调为取得最大临床获益应坚持2年以上治疗。
图2 0.01%阿托品滴眼液Eikance使用说明（来源：Eikance说明书）
低浓度阿托品临床上用于近视防控仍存有争议，药物临床研究是为提供确切的临床获益数据，而足够长的研究周期是研究基础。参考美国、澳大利亚低浓度阿托品注册临床的设计，国内2+1临床规则也是较为科学、严谨的研究周期。
下面我们对比一下，国内低浓度阿托品研发领先的公司兴齐、兆科、恒瑞、欧康维视、参天制药的临床设计以及开发进度。
图3 国内0.01%阿托品滴眼液注册临床信息（来源：chinadrugtrials，丰硕创投整理）
兴齐眼药共登记了3项III期试验，包括已经完成的1年期临床，和进行中的两项2年期临床（完成患者入组）。0.01%阿托品1年期III期临床中，406例儿童经过1年用药观察，停药后0.5年随访，结果显示0.01%阿托品优于安慰剂，主要疗效指标具有统计学意义。CDE在4月受理了其上市申请，还纳入了优先审批名单。尽管兴齐1+0.5研究周期没有满足2+1临床规则，有观点认为出于国家近视防控战略考虑，CDE可能放宽相关标准，仍有较大的获批可能性。
兆科眼科引进的NVK002在临床开发上做了两手准备，包括1年期的桥接临床，去年7月已完成入组，今年7月完成最后一名患者出组；以及2年期临床（治疗2年+再分组治疗随访1年），22年7月完成患者入组，24年7月完成患者出组（患者出组后可以开始上市申报工作）。去年10月末，兆科合作伙伴Vyluma宣布III期研究取得积极结果并计划23年Q1递交NDA。这意味着，兆科有望通过1年期桥接临床申请上市，商业化步伐加快并形成领先优势。今年6月，FDA受理了NVK002上市申请（PDUFA日期为2024/01/31），进展顺利的话，预计兆科将会2024年初递交NDA。
恒瑞医药2021年9月登记III期临床，治疗周期为144周（~3年），主要终点在内的多个临床终点设置在96周和48周（暂记为2年期研究），目前也已完成患者入组。恒瑞临床速度上无需怀疑，登记时间上领先兆科2个月，参考兆科的进度计划，预计恒瑞可能在24年Q2~Q3完成临床患者出组。
参天制药2年期临床也已经完成患者入组，临床登记时间上落后兆科、恒瑞4~6个月，预计会24Q4前后完成临床。
欧康维视也在今年6月份完成了III期国际多中心临床患者入组（2月份完成中国区入组），因为是全球性临床试验，设计了3+1的研究周期，临床结束预计要到2026H2或者2027年。
另外值得一提的是，兆科、恒瑞、参天制药的临床中包含对多个浓度进行研究（有一定容错率），兴齐早期主要针对0.01%开展临床，后来才补充了0.02%、0.04%的III期研究。
临床结果
兆科NVK002海外III期临床结果中，持续3年的治疗后，对比安慰剂，0.01%阿托品能够减缓近视进展（包括近视进展患者比例，SER较基线变化，眼轴长度变化），差异具有统计学意义；而0.02%阿托品对比安慰剂，未达到显著性差异（资料1）。
图4 NVK002海外III期临床疗效数据（来源：资料1，JAMA）
在这项研究中，有几个地方值得注意：
主要终点SER进展＜0.50D患者比例上，M36评估时0.02%阿托品对比安慰剂在没有显著性差异，但M12的数据是有显著性差异的（p=0.002）。相似的是，0.01%阿托品M12对比安慰剂差异p值也小于M36的。
再换个角度看，每年SER进展≥0.50D新增患者比例（注意是新增），仅在第1年阿托品组明显低于安慰剂组，第2年均高出安慰剂（尤其是0.02%组），第3年则与安慰剂基本相同。从响应率-时间图中，也能够看出第2、3年药物和安慰剂的折线趋于平行。
图5 NVK002、安慰剂治疗后SER进展≥0.50D患者百分率（来源：JAMA，丰硕创投整理）
次要终点SER较基线变化，M12评估时0.02%阿托品SER较基线变化对比安慰剂仍有一定优势，但SER在M24、M36较前1年的变化则与安慰剂基本相同。0.01%阿托品第3年控制SER进展与安慰剂基本一致，也明显不如第1、2年的疗效。从折线图趋势分析同上文。
图6 NVK002、安慰剂治疗后SER较基线变化（来源：JAMA，丰硕创投整理）
试验中，受试者第一年近视发展较快，而在2、3年有所放缓，因此后期阿托品对比安慰做出优效会更难，包括早期阿托品（0.02%）对比安慰剂的优效到后期也被逐渐削弱。而防控近视的治疗往往又是一个长期的过程，因此再次强调临床实验应该有足够长的研究周期。
尽管这项试验结论中提及，包括人种在内各亚组中治疗应答率、SER进展终点分析与总体结果一致。但试验中0.01%阿托品有效而0.02%浓度无效，与早期在亚洲开展的临床结果有所出入。
2021年郑州大学团队一项336例近视儿童青少年的2年临床研究（资料2）显示，1年或是2年治疗后，0.02%阿托品对近视控制效果均优于0.01%阿托品，与早期新加坡ATOM2研究、香港LAMP研究以及韩国一项临床研究结果一致。
图7 低浓度阿托品临床研究中SER进展、眼轴长度变化（来源：资料2）
另外，今年2月发表的LAMP2研究也引发了广泛的讨论。LAMP2研究显示，与安慰剂相比，2年内0.05%阿托品可显著降低4~9岁非近视儿童近视发生率；而0.01%阿托品与安慰剂无统计学差异，包括近视发生率，快速近视漂移患者百分比（定义为M12 SE进展＞0.50D；M24 SE进展＞1.00D），SE较基线变化、眼轴长度变化多项临床终点上。尽管这项研究针对非近视儿童，但看安慰剂组受试者的2年内SE变化、眼轴长度变化，与近视儿童的相关临床研究的近视发展进程是相似的（参考图7），临床上应用最广的0.01%阿托品在这项研究无效，是值得进一步探讨的问题。
图8 LAMP2临床研究受试者SER变化、眼轴长度变化（来源：资料3）
目前0.01%阿托品是国内广泛应用、企业集中开发的浓度，但综合上述几项临床研究来看阿托品的最佳浓度，以及治疗周期等都值得进一步探讨。目前，部分眼科专家对于使用低浓度阿托品持保留或怀疑态度，药企对阿托品开发遵循科学严谨临床设计，提供临床获益的确切数据，更利于产品认可度提高与市场推广。
4市场机会
先看兴齐销售数据，2018年兴齐眼科医院收入仅有3.2万，2019年兴齐取得阿托品滴眼液院内批件与互联网医院资质，2019-2022年收入为2368万、1.37亿、3.17亿、4.05亿元。阿托品滴眼液作为眼科医院收入的主要构成，下半年阿托品禁止网售后，22H2眼科医院收入为1.86亿（yoy1%，环比下降15%），对比22H1收入为2.08亿元（yoy64.6%，环比增长20%）。
我国近视儿童、青少年患者在~1.1亿人，参考目前国内OK镜约1.2%的渗透率（市场保有20%以上增长），而低浓度阿托品具有使用简单、性价比高的优势，我们预计2030年渗透率有望提升3.5%，市场规模约97亿人民币。预计5年后国内阿托品市场竞争企业在6家左右，上市时间有差距市场份额在头部公司集中，根据目前国内竞争格局来看，前三大概率会是兴齐、兆科、恒瑞，预计未来占据70%以上市场份额，剩下其他玩家瓜分约30%的市场。
兴齐眼药在22年10月最低市值跌到78亿元，在阿托品1年期临床完成、CDE受理上市申请两大利好下，股价近一年逆势上涨约140%，近期最高市值来到192亿。结合对阿托品的估值，我们认为市场基本已经兑现预期，后面获批上市股价上涨空间较小。
去年11月NVK002海外III期临床结果公布，兆科凭借这一预期，配合去年11月医药市场阶段性回暖，股价在4个月内上涨超过200%。今年6月海外开发推进至NDA阶段，公司股价上涨超60%。今年下半年NVK002国内1年期临床完成，以及2024年桥接临床申报上市预期、2年期临床完成，结合当下20亿港币市值，是更值得关注的机会。