$科济药业-B(02171)$ 2.Claudin18.2
《全球在研新药与靶点月报》：2022年4月热门疾病领域与潜力靶点扫描
胃癌是目前全球因癌症导致死亡的第三大病因，也是我国第二大高发肿瘤。在我国，每年有近50万人死于胃癌，因其早期症状不明显难以诊断，确诊时多发展为中晚期胃癌。目前大多数临床治疗过程中，手术、化疗、放疗仍是胃癌的首选治疗方式。
但因为胃癌进展快和癌细胞转移快，其预后和总体生存率仍不理想。近几年，靶向治疗由于其具有定位准确、针对性强、不良反应小等特点，成为胃癌治疗的研究热门之一。其中，Claudin-18蛋白因为在胃组织细胞中独特的表达模式，成为近年来靶向治疗中研究的新型热门靶点。
Claudinl8基因定位于人的3号染色体3q22.3，由于基因中第一个外显子存在两个等位基因从而产生两种剪切突变体，可表达出N端69个不同氨基酸序列的两种蛋白亚型，分别为Claudinl8.1蛋白和Claudinl8.2蛋白。
其中Claudinl8.1蛋白特异性表达于肺上皮细胞，而Claudinl8.2蛋白在正常组织中表达高度受限，仅表达于胃的正常分化的黏膜上皮细胞中，有高度的组织特异性。Claudin18.2蛋白与胃癌的发生发展密切相关，高表达于各种胃癌组织，且在胃癌转移灶中也有相似的表达。随着研究的不断拓展，在乳腺癌、肝癌、结肠癌、头颈癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中也发现。
Claudinl8.2蛋白的异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌(70％)，胰腺癌(50％)，食管癌(30％)等。此外，Claudinl8.2蛋白的异常激活还可能与某些癌前病变相关，Jovov等发现，Barrett食管患者病变组织Claudinl8.2蛋白表达明显上调，且表现出与远端食管癌发生的相关性，表明Claudinl8.2蛋白表达上调可能是食管癌的早期事件。
目前Claudin18.2靶点暂无相关药物获批上市，根据药融云数据统计，截至2022.05.05，该靶点全球在研药物共有56个，其中IND以上研发阶段药物数量占比为45%，包括临床一期18个，临床二期6个，临床三期1个。
目前被批准进入临床试验的靶向 Claudin 18.2疗法主要有三类，分别为单克隆抗体、CAR-T 细胞和双特异性抗体。安斯泰来的Zolbetuximab是靶向CLDN18.2药物中研发进度最快的品种，是一种嵌合的IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合，从而引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC），凋亡和抑制细胞增殖，目前该品种全球最高研发阶段为临床三期。
安斯泰来Zolbetuximab适应症研发现状
图片来源：药融云全球药物研发数据库
CT041是科济生物自主研发的一款人源化抗CLDN 18.2自体CAR-T细胞注射液，拟开发用于治疗CLDN18.2表达阳性、既往经系统治疗后出现进展或复发的晚期胃腺癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌等适应证。2022年ASCO大会上，CT041有2项临床研究进展报告摘要入选：一项为在美国进行的CT041治疗晚期胃癌和胰腺癌患者的多中心1b期试验；另一项为评估CT041在晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者中安全性、耐受性和初步疗效的1b/2期研究结果。
早在2021年ESMO大会上，科济药业就已发布其积极临床试验结果：在既往接受至少2线治疗失败、接受Ⅱ期推荐剂量（RP2D）2.5×108CT041细胞治疗的18例胃癌患者中，客观缓解率达61.1%。Claudin18.2赛道中，国内企业参与度较高，全球涉及的44家企业中，国内企业占比近80%，除科济生物以外，创胜集团、奥赛康、传奇生物等纷纷加入。
4月重要资讯概览
(1)靶向Claudin 18.2 康诺亚生物ADC疗法获FDA孤儿药资格
(2)针对胃癌康诺亚Claudin 18.2 ADC获FDA快速通道资格