近期我们对新冠疫苗研发情况进行交流，要点如下：
1. 中国新冠疫苗的进展状况
灭活疫苗
科兴：在巴西、孟加拉进行三期临床实验
中生集团（武汉所、北京所）：在中国北京、武汉、阿联酋阿布扎比进行三期临床实验
医科院生物所：进入一期临床试验 $天坛生物(SH600161)$
重组蛋白疫苗
成都三叶草生物：完成一期临床实验
$智飞生物(SZ300122)$ ：完成一期试验，二期还没有出结果
mRNA（整体水平与国外体液免疫相当）
斯威生物
苏州艾博与沃森合作：进入一期临床
复星药业：7月17日获批在泰州开展一期临床试验 $复星医药(SH600196)$
腺病毒载体
陈薇院士团队：进入二期临床实验（效果不如mRNA和灭活疫苗，体液免疫和细胞免疫与国外相比不错）
鼻喷流感载体
香港大学的毒株提供给长春百克、华兰生物、北京万泰，目前都处于临床实验研究，没进入申报临床的阶段
2. 国外的新冠疫苗进展状况
mRNA
美国Moderna：即将开展三期临床实验（中和抗体不错）
美国辉瑞（Pfizer）和德国生物科技公司BioNTech合作：即将开展三期临床实验（中和抗体不错）
腺病毒载体
牛津大学：进入三期临床（体液免疫和细胞免疫都不错）
3. 核酸疫苗
mRNA疫苗对场地的要求小，且复制快，是所有技术路径中扩大生产最简单的一个，但需要考虑其安全性
DNA疫苗需要解开其双螺旋结构，不确定性更大
4. 疫苗佐剂技术
国内外都不太成熟
中国药监局对此抱有开放心态，更关心疫苗的安全性
5. 新冠疫苗最快上市时间
美国两家mRNA疫苗, 8-10月可能进入三期临床。如果没有异常反应且保护效果好， mRNA疫苗的成功率较高
中国的企业如科兴、陈薇院士、中生集团如果效率实验、随机双盲、安慰剂对照能出结果，可能获批
Q&A
Q:现在不管是中生、智飞，苏州的艾博在新冠疫苗的研发进展都比较快。您能大体介绍一下，灭活、减毒活，重组蛋白的载体，mRNA这几类各家研发进展的情况吗？
A：新冠疫苗国际上现在有6家进入三期临床，国外有三家主要是美国Moderna,美国辉瑞（Pfizer）和德国生物科技公司BioNTech，两家都是mRNA的;第三为牛津大学腺病毒载体,进入了三期临床。
中国现在有两家灭活的，一个就是科兴，民企；国企有两家，一个北京所，一个是武汉所（武汉所在进行第三期）。美国两家都在美国做，英国这家在巴西，中国这家也在巴西做，中国的灭活疫苗在阿联酋阿布扎比实验，科兴在巴西和孟加拉进行试验。
Q：专家你能大体分享一下这5种研发路径，每一种研发路径未来一个前景的判断吗？还有北京所和武汉所，他们二期做完了，但是没有发过papar，您清楚他们细胞免疫的一些情况吗？
A:中国灭活目前进入3期的2家。其实灭活已经有4家：中生集团两家，科兴，还有一个医科院生物所，灭活的抗体-中和抗体和特异性抗体还不错，灭活理论上讲有体液免疫，细胞免疫可能很低。国外两家mRNA的中和抗体也还不错。英国牛津大学的重组腺病毒疫苗，目前看体液免疫和细胞免疫都不错，所以说进入三期临床的全球是这三家。mRNA疫苗有细胞免疫，中国的两家灭活疫苗只有体液免疫。
陈薇院士做的一个腺病毒载体疫苗，腺病毒从现在公开发表的数据看，不如mRNA，也不如灭活。但细胞免疫跟mRNA基本相当，但因为它的衡量标准不一样，没有可比性。
中国来讲，另外还有重组蛋白的三叶草公司、智飞，智飞的一期做完了，二期结果没有出。中国还有3家mRNA：斯威生物；艾博与沃森合作；复星药业。复星药业7月17日获批在泰州开展1期临床试验。灭活疫苗在中国有4家，科兴；中生集团两家和医科院生物所。
Q：现在看到了一二期数据，但是大家技术不同，比较期限也不一样。您觉得通过什么样的指标可以预判未来国内外哪种新冠疫苗最有可能会成功，假若达到50%保护率就可以了，还是必须要三期阶段性的数据？
A: 按现在的公开的数据看，还不能预测哪家成功，无论是国内国外，要看三期临床的数据，即对发病人的保护，中国灭活大概有4家拿到批件，但是灭活中和抗体都非常高，IgG非常高，从目前的公开数据看，我们的持久性可能有一些问题。
另外，中国的腺病毒载体和牛津大学的腺病毒载体相比，我们的中和抗体水平没有问题，细胞免疫与英国也基本相当，但因为期限不一样，不能直接进行比较。 现在总体来看，灭活疫苗的抗体要高一点。腺病毒这一块，既有体液免疫，也有细胞免疫，总体来讲，跟国外相比还不错。从mRNA疫苗来比，我们国家跟国外疫苗的体液免疫相当。腺病毒载体的话，细胞免疫跟国外mRNA相比基本相当。
Q: 陈薇院士他们也在临床前做这个mRNA是吧？ 他们这个数据怎么样?
A:这个我们也不知道，因为临床前的数据，一旦不报美国FDA,中国药监局，都拿不到数据。要拿到一期临床的批件，它必须到WHO的注册网站或者clinicaltrials.gov去注册，从而拿到中国药监局的一期临床批件，或者美国的批件。全球大概有150多家在研发冠状疫苗的研究机构，中国大概占了一半78家。现在全球有临床的只有20多，中国占了一半，不知道谁家更快一点，还看不出来。
Q: 针对各个不同技术的一个疫苗，灭活现在中生可能和科兴都是按照P3实验室的标准在做，为什么海外没有一家做新冠灭活疫苗呢？
A: 灭活是一种传统技术，中国跟国外有20-30年的差距。从技术路线上讲，全球其他国家灭活疫苗其实很少，我们国家包括一些其他中科院六大所、其他一些公司还掌握这个传统技术；但是我们国家开发的新技术并不多。目前来讲，灭活技术只有我们国家在做。从新冠疫苗技术讲，印度也有一家灭活，巴西也有。不发达国家非灭活技术是一种先进的技术，比如说重组蛋白, mRNA。
我们国家现在有了两家的重组蛋白，一个就是成都三叶草生物拿到了批件，进入了一期临床。另外智飞生物进入了二期临床。另外mRNA技术还有沃森生物进入了一期临床；复星药业在7月17号在江苏泰州进入了一期临床。另外一条接入线是鼻喷流感的载体，香港大学的毒株提供给长春百克、华兰生物、北京万泰，但是这三家目前看来因为抗体水平或者其他原因都处于临床实验研究，还没进入申报临床的阶段。中国进入临床的将近24家，与国际相比，中国差不多占一半。
Q: 第一，鼻喷流感减毒活疫苗，为什么海外没有厂家在做？ 第二，流感病毒的话，它里面放置的核酸序列是不是有限的，像S蛋白可能放不全，是不是只能放rdd的序列？
A: 现在5条技术路线上，mRNA中国有2个了，灭活有4个，然后腺病毒载体有陈薇院士，重组蛋白有三叶草和智飞。
其实业内专家一直认为，减毒鼻喷流感可能会有更好的表现。但是从技术路线上讲，灭活疫苗只有体液免疫，腺病毒载体、重组蛋白，mRNA有体液免疫也有细胞免疫。鼻喷流感的载体有三种免疫：体液免疫、细胞免疫和粘膜免疫。专家们认为三种免疫途径可能会增加流动性效益，但是现在因为没看到数据，比如动物实验结果、体液免疫的水平，所以没获得批件。长春百克、华兰生物、北京万泰三家都没有获得批件。临床研究团队方面，华兰也有灭活疫苗，万泰有重组蛋白的，长春百克也有重组蛋白。
Q: 这个和流感病毒里面放置的核酸序列长度有限有关系吗？
A:与新冠病毒S蛋白的rpd基因片段的长度肯定有关系。另外，刺激人体的体液免疫的载体蛋白可能有问题。
Q: 在新冠病毒之前，中国批的重组蛋白的佐剂都是铝佐剂，但国内没有批T细胞佐剂，而重组蛋白新冠疫苗需要要用 T细胞佐剂，这对重组蛋白新冠疫苗在中国获批上市有影响吗？
A: 佐剂技术是一个核心技术。重组蛋白一定和佐剂有关系，最厉害的是葛兰素，无论任何疫苗，都有AS03、04、05等佐剂。传统佐剂里主要是氢氧化铝-铝佐剂。现在无论是新冠还是宫颈癌、带状疱疹等，它会在氢氧化铝上加一个包膜。这个技术在未来可能会带来革命性的变化。但这次新冠的研发基础上，还没看到谁家的佐剂能把新冠的技术引领一个潮流。
Q：我国从来没有批准使用T细胞的佐剂，这次会不会因为新冠跟着某一个重组蛋白的新冠疫苗就批了？
A：中国过去佐剂技术是落后的，在新冠病毒疫苗基础上，中国完全是包容和开放的态度。因为全球现在接近200多家机构在研究新冠疫苗，真正的纳入技术上的只有140多家，其中24家拿了批件。对于中国来讲，佐剂技术的新冠疫苗还没有特别成熟，国外现在也没有太完整的佐剂技术。国外领先中国的主要是mRNA和重组蛋白技术。
Q：核酸疫苗（包括DNA，mRNA疫苗）扩大生产的难度是所有技术路径里最小的一个吗？
A：是的。mRNA对场地的要求小，且复制快，只要解决了包膜技术--一种生物发生器，利用人体的细胞去复制，是最省钱省时间的一个技术。最难成本最高的是灭活疫苗，必须要先灭活，其次是腺病毒载体。
Q：如果后续新冠病毒变异，每年的毒株不一样，是不是核酸疫苗更新换代会更快一点？
A：是的，从整个流行病学的发展来看，今年1月份到近期没有变异，但现在西非国家说新冠病毒已经发生变异。每年WHO会宣布流感病毒的变异，但是新冠病毒的变异必须经过临床前动物试验去验证。如果验证两三次，像甲流过去做实验认识到会变异，新冠就不用再做了，变异就好了，mRNA很快可以跟上。但因为不知道是否有不可预知的异常反应，所以在做新疫苗时，必须做动物实验，进行临床前的研究。
Q：如果像流感疫苗，后面就是确认变异，补两次临床，后面直接换毒株就可以了吗？
A：对
Q: 艾棣维欣，和海外Inovio的技术还有点像？艾棣维欣外源性的DNA是怎么进去细胞核的，为什么国内公司比海外的公司要先进一些？
A: 艾棣维欣是一个DNA疫苗，因为mRNA核心技术在于包膜，DNA是双螺旋技术，从整个技术来讲，双螺旋技术，无论美国FDA还是中国药监局（NMPA）对DNA疫苗技术很慎重，因为把双螺旋解开，不可预知的事情会更多一点。
所以中国前期药监局发布了一个中国冠状疫苗临床评审的技术原则，把DNA疫苗排除在外，说DNA疫苗另外再探讨，DNA疫苗存在更多的不可预测性，害怕会有遗传。目前疫苗界对核酸技术一直都没有成熟的评判，目前来说，最有可能成功的是单链mRNA技术，双链难度更大一点。
如果mRNA一旦成熟，对疫苗的研发会带来革命性的改变。未来病毒的疫苗，都不用出毒株，只需要序列，就可以做了。mRNA技术全球早就有，但人们不敢做，因为没有成熟的技术平台一直怀疑它的安全性。灭活疫苗技术，美国已经趋于淘汰，同时全国也没有灭活技术平台，可能腺病毒、重组的蛋白更多一点。
Moderna公司其实是很小的一家公司，不是说所有的基因重组公司都能做成 mRNA技术，而是它必须有一个包膜技术。但是DNA疫苗双螺旋，它必须要解开双螺旋，带来的不确定因素会更多，全球DNA技术的疫苗研发的前景可能更强。
Q: mRNA疫苗的一期数据基本都都披露出来了，现在安全性已经确认没有问题了吗？
A: 不能这么说，这只能说明一二期临床的安全性。因为一二期临床中国的政府有一个技术要求，一期是安全性，二期看免疫原性，三期看最终效果，但是安全性是排在第一位的。从现在来看， mRNA技术看不到很准确的一个安全性。无论是美国A13号一个黑人女性接种的疫苗，还是牛津大学6只猴子的宣传都不是很好，牛津大学做的动物试验，3只没有任何反应，3只打了mRNA疫苗，反而得了冠状感染。
但是上周牛津在宣布，6只猴子打了疫苗时候没有重症没有死亡，可以进入人体临床试验，安全性很好。从整个情况来看，可能他们前期隐瞒了一些数据，后期别的公司没钱了，牛津大学实现了弯道超车，出来做的结果很好。陈院士也是做的腺病毒载体，可能安全性要差一点，另外免疫原性中和抗体要差一点。但是这个东西也没有具体的可比性，因为单位不一样。但是毕竟它是一个技术路线，现在还不好说谁强谁弱。所有的疫苗必须经过三期临床保护效率实验。保护效率试验主要看安全性，其次看效率实验。两家mRNA疫苗都在美国做准备做3万人的效率试验。虽然是效率试验，但它对安全性有要求，任何试验首先要看安全性的问题。
Q：您的意思是一开始他们可能就是临床前的数据故意放把岔子放出来了
A: 现在很多公司人家不会说把实际结果公布出来，因为这是对公司来讲是核心利益。比如说中国的灭活疫苗，包括牛津大学等，人家说抗体阳转率100%，但很关键的GMP值，产品的几何平均梯度，没有一家公司宣布自己的产品梯度高多少。要发表数据的时候只会说我们的数据很好，但不会公布好到什么程度。
Q: 现在全球的疫情都很紧张，您觉得三期最快今年年底可以上市吗？
A: 前6家目前三期临床，到年底应该有上市的。因为冠状病毒跟宫颈癌/HIV疫苗不一样。美国两家mRNA疫苗，比如说Moderna,辉瑞，安全性得到保证的前提下，8-10月可能进入三期临床，如果没有异常反应，且保护效果好，无论是实验组还是对照组都没有发病，说明mRNA疫苗的成功率就会很高了。这个时候我们国家无论是复星药业（辉瑞的技术）还是沃森，他们股票一定会涨，因为他们成功概率一样。
Q: 中国临床实验进度赶不上海外，如果国内看到国外上了三期，国内mRNA临床实验的进度在行政审批上会变得更快吗？
A：国内的审批进度跟国外的审批进度应该是一样。因为国内的审批制度是滚动申报，我觉得进度也很快。国外的整个mRNA技术可能比国内要先进一点。因为国外是现在三家,两家mRNA,一家重组蛋白，国内mRNA灭活疫苗两家，一家陈薇院士的腺病毒载体，但是如果mRNA成功，它的免疫原性和保障效率应该比我们的灭活要好。
Q：按照目前试验的进度，后续的产能可能是供小于求的状态，接种计划是不是可能分为3个阶段，第一阶段是应急接种，供给国家工作人员/需要出国的高危人员；第二阶段是资源资费，这个阶段仍处于产能初期，国家不会把它纳入一类苗，但会去替居民谈相对较低的价格；第三阶段，全球疫情仍在继续，可能偶尔爆发，国内产能大幅增长，到几十亿支的产能，国家开始集中采购，这三个阶段是不是比较合理的？
A: 疫苗一旦成功，中国政府大概率是政府采购。美国政府疫苗定价约为19.5美元,这个价格对于美国来讲，有点高。中国卫计委/国家CDC已经有接种的程序，首先它会进行分级，重点人群包括医护人员、军队、警察、交通等部门；第二个重点人群包括老人、供电供水的这种事业单位；第三是我们的家人，最后是婴幼儿或者其他人群的接种。但是目前中生集团/科兴已经给人开始接种。但这种接种不是政府行为，因为这么做不符合伦理和常理，一般需要做三期临床，获得政府批件，政府采购以后才做，但是目前还没有进行效率实验，政府不可能掏钱做这个事。个人理解是政府默认下的一种企业行为。
Q：后续国内不同技术路线的新冠疫苗定价可能会有差别吗？还是国家统一采购都没有差别了？
A: 我觉得会有差别，但是国家采购应该比美国低，5美元有点高了。对于美国来讲，4.5美元也高了。中国政府当年甲流的时候，疫苗应该控制在20-30元之间。这些年灭活的技术没有多大变化，新冠的疫苗应该也在19-20之间，重组蛋白mRNA技术可能价格要高一点。
Q: 看市场上也有一些人说可能会在四五十，估计最多是不是也就到这个水平了？
A: 不会超过他们。
Q：听沃森、苏州艾博的专家说，他们的辅料，包括包膜都需要进口的，这一部分会对提升mRNA多少的生产成本?
A：在生产过程不要着急，生产成本mRNA周期短，利用的场地小，生产很快；在研发整个技术路线里它是最简单的，但是核心的技术难点是mRNA从进入怎么到人体细胞。如果异体蛋白进入人体，首先要代谢掉70%-80%，另外免疫系统要干掉的一部分，这种包膜技术就让人体不识别。这个技术很贵。沃森的糖蛋白技术卖给辉瑞，需要按公斤或者按克算，一公斤几千至几万美金。所以说它的可行性很关键。
mRNA疫苗一旦成熟，还需要看它的安全性。美国FDA、中国的药监局也一定要求观察。美国很多年前就有这个技术了，但疫苗一直不敢做。在目前情况下，这种技术还不好说，从现在起未来3-5个月，需要重点关注它的安全性了。
Q：为什么苏州艾博的mRNA的存储条件可以室温存储，然后Moderna必须要-80℃？
A：苏州艾博mRNA在常温下可以保持一周，相信未来这种技术可以通用。如果一个疫苗储存在－80℃根本就不可能用。因为安全性再好，运营条件不足也不能使用。如果中国北京研发制作这样的疫苗，运到新疆，很难排除中间不能出问题。 即使艾博常温下保存会损失7%，但可以保证93%的一个效率。而-80℃下保存应用的可能性几乎没有。
Q：对于新冠疫苗的包材，大家也很关注是用玻璃瓶子还是用预灌封。预灌封的话其实是占地方，会提高运输成本。早期新冠疫苗上市，是不是用普通的玻璃瓶就可以了？
A：前期一定是玻璃瓶，特别是从安放角度考虑。如果是预灌封，它的运输效率保存效率太低了，同样的包装下，它们为1：5的量。从现在中国的研发看，比如灭活疫苗也都是玻璃瓶的。预灌装不是当前考虑的范围，因为现在目的是先让人打到疫苗。
Q：如何评价新冠中和抗体的药物？您觉得它会有市场空间吗？
A: 疫苗临床中和抗体一定是一个重要的评价指标。我们打入人体以后，灭活疫苗要产生很好的场景，还要有效，那么现在灭活疫苗与mRNA、重组蛋白、腺病毒载体疫苗比较，它的中和抗体是最高的。如果疫苗打入人体连中和抗体都没有产生，说明它没有效率。如果疫苗打完什么反应也没有，那不是好事。对于药物来讲不一样，药物的免疫机制不一样。
Q：听说智飞从临床检测到临床的时候，数据效果并不是很好，它只是在国内A股公司中走在了前面。希望评价一下智飞的药物究竟怎么样？
A：智飞是我国重组蛋白很靠前的，因为重组蛋白全球也没有，智飞是我们国家代表，他重组蛋白一期临床结果其实还不错，首先看抗体，如果连抗体的都没有，那后面就更没有。细胞免疫结果也不错，但是安全性这块，高剂量组听说有一些不良反应，但不良反应总体能接受。所以智飞药品中心已经进入二期，因为现在一二期没有严格的界限，现在看来整体结果应该还可以。
Q：疫苗用佐剂的效果怎么样？像药监局它会支持就是疫苗用佐剂的行为吗？
A: 佐剂技术全球来讲本来是做的最好。所有疫苗上市，首先看到的是安全性，安全性有好的基础上，才看免疫效果和保护效果。这种佐剂技术无论是临床前研究和动物试验，必须具备安全性才能获得药监局的批件。 药监局并不在意疫苗是否添加佐剂，最重要的安全性。比如葛兰素的带状疱疹进中国市场的时候，葛兰素的佐剂是最牛的，但安全性不怎么样，三级不良反应占到15%，有些人打完都抬不起胳膊来，中国政府记下了，因为保护效率达到25%，这就主要看保护性效率跟安全性相比，能接受哪个。
Q：中科院联合了高福院士也在研发疫苗，他们的技术是什么，大概是什么路径？
A：重组蛋白，现在处于临床前研究。因为我们在数据上看不到他们临床前研究的数据，这些都是核心技术。只有他们注册了，才能看到他报的一个前期临床前的结果，现在来说他都是临床研究，如果它没拿到批件，说明他前期还没做完。
Q：从时间上讲的话，您觉得咱们国内的这块疫苗的话能够在年内获批吗？
A：这就必须是三期临床技术，一个是刚才讲到前面讲到中国的科兴在巴西和孟加拉，然后陈薇院士也在国外，包括中生集团在阿布扎比，它效率实验必须做出一个结果，包括随机双盲、安慰剂对照，做不出结果来不会获批。
Q：现在智飞和沃森的高剂量组都有一点不良反应的问题。听说沃森把他的100微克调下去，然后加了一个10微克，接着进行临床实验了?
A: 这是肯定的。疫苗临床实验规定一期临床就是安全性，二期临床是免疫效果和计量筛查，但很多企业在一期临床安全性的基础上也做计量筛查。安全性中有梯度爬坡，一个叫年龄爬坡，一个叫剂量爬坡。很多企业这种剂量爬坡的基础上，高剂量的肯定安全性不行，他要必须摘除一个高剂量上的严重影响反应，这个可以理解。
Q：智飞可能他现在做重组蛋白的话，他是不是有两个佐剂？一个佐剂是他们自己的，另一个佐剂GSK提供。他现在是不是在开两个临床？相当于一个技术路径，两种佐剂，变成两个产品？
A: 无论哪个佐剂，都需要做相似的临床，现在我知道的，只是它自己的佐剂做的临床，那么葛兰素的佐剂还没有拿到批件。