4D pharam，一家英国的小型生物科技公司，主攻活体生物治疗产品，也就是微生物疗法，核心产品MRx0518是一款口服益生菌产品。
看起来4D pharma是肠道菌群的信徒，坚信肠道微生物的变化与人类多种疾病有关。而学界也有相关研究，称肠道菌群种类的不同，会影响对患者对免疫疗法的应答率（后文详细阐述）。
于是，在2019年，4D pharma 宣布，开启MRx0518和免疫疗法领域扛把子产品Keytruda（中文商品名：可瑞达，简称K药）的联合治疗试验，最先入组的是肾细胞癌的患者组。
昨天夜里，4D pharma 宣布，MRx0518联合K药，在治疗肾细胞癌的1/2期临床试验中达到主要疗效终点，这些患者此前均接受过免疫疗法的治疗，并出现了疾病进展。
消息一出，4D pharama应声大涨，开盘冲高。前日收盘价为4.67美元，当日最高价达到了8.8美元，涨幅高达88.48%，接近翻倍！
随后股价持续回落，收盘时为6美元，单日涨幅仍有28.51%。
来源：雪球
值得一提的是，作为联用对象——K药厂家的默沙东，并未此次临床试验结果发布公告，或做出任何评论，默沙东的股价波动也并不大，仅小幅上涨不到2%，随后也有所回落。
美股对于公司的变化是极为敏感的，像4D pharma 这样小市值的biotech，如果有突出表现，短期内股价翻个十几倍，一年翻个上百倍都有可能。
此次4D pharma股价冲高回落，是不是表明投资人对肠道菌群未来的治疗前景仍旧存疑？
肠道菌群对免疫疗法的加成有多大？
微生物疗法会是未来的热门赛道吗？
我们来做一个简单的梳理。
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免疫疗法作为革命性的肿瘤治疗手段，近年来备受关注。其激活人体免疫功能的治疗原理，也更有机会达到“治愈”癌症的效果。
但免疫疗法的响应率一直是个大问题，总体响应率不超过30%，在大部分癌种里响应率不超过20%，甚至某些癌种几乎不响应。
而近年来，肠道菌群可以提升患者免疫疗法响应率，将免疫治疗无应答者转变为应答者的理论已经基本被证实。
多项重磅研究也都发表在诸如Science、Gut等诸多学术期刊上，比如：移植粪便，提高了晚期黑色素瘤患者的PD-1响应率。
该研究通分析了那些对K药有响应的患者的粪便，然后将其处理后，通过结直肠镜送入了那些对K药或O药（另一款重磅PD-1）没有反应的患者的结肠，随后继续使用K药进行治疗。
结果非常惊人，15名对K药没有响应的黑色素瘤患者，竟有6名出现了肿瘤缩小或长期获益，对40%的病人显示出了治疗效果。
其中1名患者接受治疗后的2年时间里，表现出持续的部分反应，另有4位患者在接受治疗后，肿瘤无进展的时间超过了1年以上。
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在此次MRx0518联合K药的临床试验中，也同样展示出了不俗的效果。研究的主要终点设定为：入组30名患者，至少有3名（10%）获得临床获益。
而首批肾细胞癌患者中，头16名可以被评估的患者中，有4名患者获得临床获益，达到疾病稳定至少6个月，相当于是提前达成了主要疗效终点，获益人群达到了25%。
这可是已经被宣布免疫治疗失效的人群啊，相当于是又“抢救”回一批患者。放大到真实世界的话，以20%的PD-1响应率来算，相当于把适用人群翻了一倍。
并且从原理上来说，安全性上是不会出现大问题的，估计顶多就是腹泻啥的。毕竟MRx0518的主要成分为鹑鸡肠球菌（一 种革兰氏阳性菌），是人体肠道菌群常见组成成分。
此外，MRx0518单独治疗肿瘤也显示出了不俗的效果。
在此前的研究结果中，与对照组相比，MRx0518 单独治疗组肿瘤体积缩小35%~51%，这一现象与CD8+T细 胞/Treg 细胞比例的升高和 Ki67+细胞数的降低呈现出显著的相关性。
此外，MRx0518还增强了 IL‐8、 TNF‐α、IL‐1β、IL‐6、IL‐23、CXCL9 和 CXCL10 等炎症调节因子的分泌，同时也增强了γδT细胞、NK细胞和cDC1细胞等肿瘤免疫细胞的数量。
这都表明，来自肠道的菌株 MRx0518具有显著的抗肿瘤活性。
3
菌群显示出抗肿瘤效果，机制上或许是因为改善了肿瘤微环境，调节了免疫系统。
细菌是活的，肿瘤细胞是活的，免疫细胞也是活的。小分子药物治疗肿瘤会产生耐药性，但是免疫疗法激活免疫细胞，则有可能在动态斗争中消除这种耐药性。
而使用活菌治疗，可能从更深层次诠释了什么叫“用魔法打败魔法”。
肠道菌群可通过其代谢产物、表面蛋白等，直接或间接抑制肿瘤的生长或诱发细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤功能。
比如丁酸梭菌，就可以产生丁酸，抑制结直肠癌细胞的增殖，诱导肿瘤细胞发生凋亡。同时还可以调节肿瘤微环境，减轻肠道炎症并维持免疫稳态，同样达到诱导细胞凋亡的作用；
海氏肠球菌可以提升肿瘤内 CD8+T 细胞/Treg 细胞的比例，特定海氏肠球菌噬菌体蛋白中存在能与I类抗原呈递细胞结合的抗原表位 TMP1，其诱导的 CD8+T 细胞能识别与 TMP1 高度相似的 PSMB4 肿瘤抗原；
巴恩氏菌可在肠道中聚集并促进可产生 IFN‐γ 的 γδT 细胞向癌灶的渗透；
短双歧杆菌表面的抗原表位 SVY 与肿瘤表面抗原表位 SIY 高度相似。因此， SVY特异性T细胞也可识别SIY，并抑制肿瘤生长;
双歧杆菌可以通过增强树突状细胞的免疫功能，进一步增强 CD8+T 细胞在肿瘤微环境的聚集和杀伤作用
......
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除了表现出抗肿瘤活性，前些年发表在Nature子刊上的一篇文章，还表明肠道菌群还与多种疾病的发生有着密切的关系，包括：
以糖尿病为代表的代谢系统疾病；
以COPD为代表的呼吸系统疾病；
以炎症性肠病为代表的消化系统疾病；
以及，以阿尔兹海默症为代表的神经系统疾病等。
此前我国在肠道菌群领域最知名的产品，应该是甘露特纳（GV-971）——一种治疗阿尔兹海默症的药物。
虽然不是直接的活菌类产品，但机制是调节肠道菌群，作用的靶点是肠-脑轴。
具体机制比较复杂（参考前文：从Aducanumab到GV-971，人类能跳出阿尔兹海默症这座“五指山”吗？）
用图像表示一下就是这样↓。
来源：作者自制
尽管上市以来遭到诸多议论，但不可否认的是，这确实是我国在在肠道菌群领域治疗产品商业化的一个重要事件。
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尽管肠道菌群在疾病的发病、治疗方面一再表现出自己的潜力。但无论是学界，还是产业界，对此的兴趣都没有达到一定的高度。
国外在该领域布局的企业也不多，仅有Evelo Biosciences、4D pharam等一些小型biotech有一定进展。
倘若在微生物领域有足够的人才储备的话，不妨尝试这一下这尚未热门的领域，或许会有惊喜。
毕竟，老跟在别人后面追热点，也没什么前途。
参考资料：
1、4D pharma官网
2、首次！PD-1抑制剂治疗无效？让粪便来帮忙！40%患者缓解超1年！《Science》最新研究
3、活菌药物在肿瘤免疫治疗中的应用进展和未来展望
4、Matthew A. Jackson , Serena Verdi, Maria-Emanuela Maxan. Gut microbiota associations with common diseases and preion medications in a population-based cohort
5、其他公开资料
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