「肠道菌群」联用K药?结果出炉后,单日股价「接近翻倍」,微生物疗法曙光已现?

4D pharam,一家英国的小型生物科技公司,主攻活体生物治疗产品,也就是微生物疗法,核心产品MRx0518是一款口服益生菌产品

看起来4D pharma是肠道菌群的信徒,坚信肠道微生物的变化与人类多种疾病有关。而学界也有相关研究,称肠道菌群种类的不同,会影响对患者对免疫疗法的应答率(后文详细阐述)

于是,在2019年,4D pharma 宣布,开启MRx0518和免疫疗法领域扛把子产品Keytruda(中文商品名:可瑞达,简称K药)的联合治疗试验,最先入组的是肾细胞癌的患者组。


昨天夜里,4D pharma 宣布,MRx0518联合K药,在治疗肾细胞癌的1/2期临床试验中达到主要疗效终点,这些患者此前均接受过免疫疗法的治疗,并出现了疾病进展。

消息一出,4D pharama应声大涨,开盘冲高。前日收盘价为4.67美元,当日最高价达到了8.8美元,涨幅高达88.48%,接近翻倍!

随后股价持续回落,收盘时为6美元,单日涨幅仍有28.51%。


来源:雪球

值得一提的是,作为联用对象——K药厂家的默沙东,并未此次临床试验结果发布公告,或做出任何评论,默沙东的股价波动也并不大,仅小幅上涨不到2%,随后也有所回落。

美股对于公司的变化是极为敏感的,像4D pharma 这样小市值的biotech,如果有突出表现,短期内股价翻个十几倍,一年翻个上百倍都有可能。

此次4D pharma股价冲高回落,是不是表明投资人对肠道菌群未来的治疗前景仍旧存疑?

肠道菌群对免疫疗法的加成有多大?

微生物疗法会是未来的热门赛道吗?

我们来做一个简单的梳理。


1

免疫疗法作为革命性的肿瘤治疗手段,近年来备受关注。其激活人体免疫功能的治疗原理,也更有机会达到“治愈”癌症的效果。

但免疫疗法的响应率一直是个大问题,总体响应率不超过30%,在大部分癌种里响应率不超过20%,甚至某些癌种几乎不响应

而近年来,肠道菌群可以提升患者免疫疗法响应率,将免疫治疗无应答者转变为应答者的理论已经基本被证实。

多项重磅研究也都发表在诸如Science、Gut等诸多学术期刊上,比如:移植粪便,提高了晚期黑色素瘤患者的PD-1响应率

该研究通分析了那些对K药有响应的患者的粪便,然后将其处理后,通过结直肠镜送入了那些对K药或O药(另一款重磅PD-1)没有反应的患者的结肠,随后继续使用K药进行治疗。

结果非常惊人,15名对K药没有响应的黑色素瘤患者,竟有6名出现了肿瘤缩小或长期获益,对40%的病人显示出了治疗效果。

其中1名患者接受治疗后的2年时间里,表现出持续的部分反应,另有4位患者在接受治疗后,肿瘤无进展的时间超过了1年以上。


2

在此次MRx0518联合K药的临床试验中,也同样展示出了不俗的效果。研究的主要终点设定为:入组30名患者,至少有3名(10%)获得临床获益。

而首批肾细胞癌患者中,头16名可以被评估的患者中,有4名患者获得临床获益,达到疾病稳定至少6个月,相当于是提前达成了主要疗效终点,获益人群达到了25%。

这可是已经被宣布免疫治疗失效的人群啊,相当于是又“抢救”回一批患者。放大到真实世界的话,以20%的PD-1响应率来算,相当于把适用人群翻了一倍

并且从原理上来说,安全性上是不会出现大问题的,估计顶多就是腹泻啥的。毕竟MRx0518的主要成分为鹑鸡肠球菌(一 种革兰氏阳性菌),是人体肠道菌群常见组成成分。

此外,MRx0518单独治疗肿瘤也显示出了不俗的效果。

在此前的研究结果中,与对照组相比,MRx0518 单独治疗组肿瘤体积缩小35%~51%,这一现象与CD8+T细 胞/Treg 细胞比例的升高和 Ki67+细胞数的降低呈现出显著的相关性。

此外,MRx0518还增强了 IL‐8、 TNF‐α、IL‐1β、IL‐6、IL‐23、CXCL9 和 CXCL10 等炎症调节因子的分泌,同时也增强了γδT细胞、NK细胞和cDC1细胞等肿瘤免疫细胞的数量。

这都表明,来自肠道的菌株 MRx0518具有显著的抗肿瘤活性。


3

菌群显示出抗肿瘤效果,机制上或许是因为改善了肿瘤微环境,调节了免疫系统。

细菌是活的,肿瘤细胞是活的,免疫细胞也是活的。小分子药物治疗肿瘤会产生耐药性,但是免疫疗法激活免疫细胞,则有可能在动态斗争中消除这种耐药性。

而使用活菌治疗,可能从更深层次诠释了什么叫“用魔法打败魔法”。

肠道菌群可通过其代谢产物、表面蛋白等,直接或间接抑制肿瘤的生长或诱发细胞凋亡,从而发挥抗肿瘤功能。

比如丁酸梭菌,就可以产生丁酸,抑制结直肠癌细胞的增殖,诱导肿瘤细胞发生凋亡。同时还可以调节肿瘤微环境,减轻肠道炎症并维持免疫稳态,同样达到诱导细胞凋亡的作用;

海氏肠球菌可以提升肿瘤内 CD8+T 细胞/Treg 细胞的比例,特定海氏肠球菌噬菌体蛋白中存在能与I类抗原呈递细胞结合的抗原表位 TMP1,其诱导的 CD8+T 细胞能识别与 TMP1 高度相似的 PSMB4 肿瘤抗原;

巴恩氏菌可在肠道中聚集并促进可产生 IFN‐γ 的 γδT 细胞向癌灶的渗透;

短双歧杆菌表面的抗原表位 SVY 与肿瘤表面抗原表位 SIY 高度相似。因此, SVY特异性T细胞也可识别SIY,并抑制肿瘤生长;

双歧杆菌可以通过增强树突状细胞的免疫功能,进一步增强 CD8+T 细胞在肿瘤微环境的聚集和杀伤作用

......

4

除了表现出抗肿瘤活性,前些年发表在Nature子刊上的一篇文章,还表明肠道菌群还与多种疾病的发生有着密切的关系,包括:

糖尿病为代表的代谢系统疾病

COPD为代表的呼吸系统疾病

炎症性肠病为代表的消化系统疾病

以及,以阿尔兹海默症为代表的神经系统疾病等。

此前我国在肠道菌群领域最知名的产品,应该是甘露特纳(GV-971)——一种治疗阿尔兹海默症的药物。

虽然不是直接的活菌类产品,但机制是调节肠道菌群,作用的靶点是肠-脑轴

具体机制比较复杂(参考前文:从Aducanumab到GV-971,人类能跳出阿尔兹海默症这座“五指山”吗?

用图像表示一下就是这样↓。

来源:作者自制

尽管上市以来遭到诸多议论,但不可否认的是,这确实是我国在在肠道菌群领域治疗产品商业化的一个重要事件。


5

尽管肠道菌群在疾病的发病、治疗方面一再表现出自己的潜力。但无论是学界,还是产业界,对此的兴趣都没有达到一定的高度。

国外在该领域布局的企业也不多,仅有Evelo Biosciences、4D pharam等一些小型biotech有一定进展。

倘若在微生物领域有足够的人才储备的话,不妨尝试这一下这尚未热门的领域,或许会有惊喜。

毕竟,老跟在别人后面追热点,也没什么前途。

参考资料:

1、4D pharma官网

2、首次!PD-1抑制剂治疗无效?让粪便来帮忙!40%患者缓解超1年!《Science》最新研究

3、活菌药物在肿瘤免疫治疗中的应用进展和未来展望

4、Matthew A. Jackson , Serena Verdi, Maria-Emanuela Maxan. Gut microbiota associations with common diseases and preion medications in a population-based cohort

5、其他公开资料

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