2023-02-20 18:19 发表于上海
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2023年2月21日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--NK细胞作为一类无需抗原预先致敏即可非特异性杀伤肿瘤细胞的先天淋巴细胞，让不少研究者和创业团队躬身入局推进基于NK细胞的创新疗法，特别是CAR-NK细胞疗法。而在市场和患者需求的驱动下，NK细胞疗法正处于一种高速发展的状态。据Market Research Guru咨询机构的调研，全球NK细胞疗法市场规模2021年达到3.40亿美元，预计2028年将增长至10.09亿美元，年均复合增长率将达16.8%。
在去年11月发表于Journal of Hematology & Oncology volume期刊上的一篇“Natural killer cells in clinical development as non-engineered, engineered, and combination therapies”文献统计显示近几年以NK细胞为基础的免疫疗法临床试验在不断增加，尤其是自2016年起，NK细胞临床试验项目大幅度增加，平均每年达到47项。
从研发模式上看，目前NK细胞疗法的临床产品开发主要有3个支柱方向：非工程化的NK细胞、工程化的NK细胞（例如CAR-NK细胞疗法等）以及NK细胞联合疗法（NK细胞接合器）。
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非工程化NK细胞免疫疗法
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未经修饰的原代NK细胞主要是利用其本身固有的细胞毒性功能。不同于T细胞、B细胞，NK细胞具有天然广谱的杀伤机制，不需要抗原呈递，不受限于细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC），起效速度快等特性。并且，NK细胞不具备TCR，异体使用不会攻击宿主，几乎不会引发移植物抗宿主病（GvHD）。这些优势也使得NK细胞具有成为通用型细胞候选产品的潜力。
据粗略统计，全球NK细胞疗法近90%是自体/异体NK细胞疗法，对比国内外NK细胞疗法相关数据，在项目进展度方面国外整体上稍领先，大多处于注册临床I期、II阶段，其中CytoImmune、Celularity、Artiva Biotherapeutics、NKGen Biotech等进展稍快，已有候选产品推进临床，而国内多为早期研发阶段或IIT研究阶段，目前启函生物、恩凯赛药、景达生物、百济神州、贝斯生物等进展稍领先。
▲国内外NK细胞疗法企业及研发进展
Celularity可以说是在NK细胞疗法领域的代表性企业，该公司主要致力于开发现成的胎盘衍生的同种异体细胞疗法，包括未修饰的NK细胞、工程化的NK细胞、间充质样贴壁基质细胞（ASC）和工程化T细胞，适应症覆盖癌症，免疫，传染病和退行性疾病等领域。
该公司从人类胎盘中提取并生成了广泛而且功能强大的干细胞和祖细胞，这些细胞可以分化为身体中几乎所有细胞类型，同时还可以用作免疫疗法的生物源材料。胎盘细胞的一些独特的免疫生物学特性，使其成为天然的同种异体移植物，这意味着可能可以将任何供体的胎盘细胞放入任何受体体内，并无需配型。
▲研发管线（图源：Celularity）
其主导候选产品CYNK-001是一种冷冻保存、未经基因编辑修饰的同种异体NK细胞疗法。CYNK-001同时表达NKG2D和CD94以及NK激活受体DNAM1，NKp30，NKp46和NKp44，对血液肿瘤和实体瘤细胞系具有细胞溶解活性，可以在肿瘤细胞存在的情况下调节细胞因子如IFN-γ的分泌。
临床中CYNK-001用来治疗多种癌症适应症多发性骨髓瘤（MM），急性髓样淋巴瘤（AML）、多形性胶质母细胞瘤（GBM）、新冠肺炎。目前，CYNK-001正在1期临床试验中进行评估。
临床前研究表明，CYNK-001在体外显示出对MM细胞，AML细胞，GBM细胞和SARS-CoV-2感染细胞的杀伤活性。Celularity正在体内研究CYNK-001，并希望它能通过增强人体的自然免疫反应而起作用。
而另一款NK细胞疗法CYNK-101则是一种实验性的基因工程化NK细胞疗法，旨在通过获批的新型抗体联用增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。2021年11月，该药的IND申请获美国FDA批准。目前正在进行1/2a期临床试验，以评估CYNK-101与标准化疗、曲妥珠单抗和帕博利珠单抗联合用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性HER2/neu阳性G/GEJ腺癌患者的安全性和初步疗效。2022年1月18日，美国FDA授予CYNK-101快速通道资格。
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NK细胞接合器
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由于NK细胞在肿瘤中的浸润少于T淋巴细胞以及免疫抑制的微环境等因素，使其开发NK免疫细胞疗法存在诸多局限性，而NK细胞接合器除了可以依赖ADCC直接杀伤，还可以激活NK释放多种细胞因子，同时只在肿瘤部位激活NK细胞，与NK细胞联用可以极大提升其有效性。
在细胞疗法热度逐渐上升的今天，这类特殊双抗药物似乎也愈发为人所熟知，不少原本持续在NK细胞领域布局的公司包括赛诺菲、默沙东等制药大企业也不仅仅局限于NK细胞本身，纷纷将NK细胞接合器纳入了自身未来的发展计划之中。目前，Affimed Therapeutics、Acepodia、Innate Pharma、Dragonfly Therapeutics进展较快，国内目前入局企业还相对较少，仍有巨大的发展空间。
▲国内外NK细胞接合器布局企业及研究进展
2022年11月，Affimed Therapeutics在ASH年会上公布了其AFM13双抗（CD30/CD16A）与NK细胞联合治疗24例CD30阳性淋巴瘤患者显示ORR高达100%的优异数据吸引了众人目光，再次点燃了业界对NK新一代细胞疗法的热情，而Affimed也因此成功出圈。
Affimed的管线以这种四价双特异性ICE（先天细胞接合）分子为特色，并且已经显示出良好的安全性和有希望的疗效。
以上提到的AFM13就是一款潜在first-in-class双特异性四价抗体，即先天性细胞接合器ICE®，通过独特的设计，可以使其与NK细胞和巨噬细胞上的CD16A蛋白和淋巴瘤细胞上的CD30高亲和力结合，从而将NK细胞和巨噬细胞募集到肿瘤细胞附近，进而激活它们杀死肿瘤细胞。通过将AFM13与脐带血衍生的NK细胞疗法联合使用，可以加强ADCC作用（抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用）。
▲ICE作用原理（图源：Affimed官网）
2022年11月，Affimed公布了其通用NK细胞疗法与NK细胞衔接器AFM13联用治疗难治性CD30+淋巴瘤的最新临床数据显示了优异的疗效且可控的安全性，在接受2期临床推荐剂量（最高剂量组）的24名CD30阳性淋巴瘤患者中，该联合疗法达到100%（24/24）的总体缓解率和70.8%（17/24）的完全缓解率。
除了AFM13，AFM24也是Affimed的主打产品，AFM24同样是一款四价双特异性先天细胞接合剂，通过结合先天免疫细胞上的CD16A和实体肿瘤上广泛表达的蛋白EGFR，激活先天免疫系统，杀死癌细胞。AFM24由Affimed的ROCK®平台生成，使用EGFR作为对接位点，通过抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性吞噬作用，与天然免疫细胞接触，以杀死肿瘤细胞。
此外，Affimed公司管线中还有AFM28、和Roivant合作的AFM32、和基因泰克合作的ICE分子、以及几种ICE+NK细胞的组合，目前这些管线都处于Pre-IND阶段。
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工程化NK细胞免疫疗法（CAR-NK）
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工程化改造NK主要是为了增强NK细胞靶向杀伤肿瘤的活性与持久性。CAR-NK 疗法既运用了 CAR-T 疗法的研发思路，又可以发挥 NK 细胞的生物学特性。CAR-T细胞疗法的创始人之一 Carl June 博士也曾公开表示看好 CAR-NK 细胞疗法在肿瘤免疫治疗中的发展。
据粗略统计，目前绝大多数CAR-NK细胞疗法正处于临床Ⅰ期，占比约68%，处于Ⅱ期的项目约32%，尚无CAR-NK细胞疗法进入临床Ⅲ期。放眼全球，Fate Therapeutics、Nakarta等公司是CAR-NK领域最早一批“弄潮儿”，Artiva Biotherapeutics、Century、Takeda等企业也紧随其后，而在国内，英百瑞、国健呈诺等企业已抢先进入第一梯队，相继迈进临床。
▲国内外部分CAR-NK企业及研究进展
此外，国内景达生物、阿思科力、传奇生物、优凯瑞、天科雅、科济生物、恒润达生、星奕昂、博生吉医药、昕传生物、艾凯利元/普米斯生物、济因生物、河络新图等一些新锐企业及CAR-T等一些细胞治疗领域老牌玩家也正在积极布局，但目前还处于早期阶段。
从整体进展来看，Nkarta Therapeutic截至目前已成功将两款同种异体CAR-NK细胞疗法推进临床，走在前列。Nkarta自2015年成立以来便专注于NK细胞疗法，目前已建立了独有的新型差异化NK细胞工程技术平台，旨在生成 CAR-NK，解决当下CAR-T疗法存在安全、肿瘤靶向、制造时间等局限性。这一平台具有以下优势：
工程化设计增强NK细胞对肿瘤靶标的识别
大量生产同种异体NK细胞
提高NK细胞在体内持久性和活性
▲Nkarta 同种异体CAR-NK治疗流程（图源：Nkarta官网）
目前Nkarta主推两款候选产品，其中NKX101作为Nkarta的首发管线，这是一种病毒转染的靶向NKG2D配体冷冻保存的同种异体CAR-NK细胞产品，与临床前模型中的非工程NK细胞相比，NKX101的NKG2D表达量增加了10倍，细胞毒活性增加了4倍。此外，这款疗法也能够表达与细胞膜结合的IL-15。
2022年4月，Nkarta 报告了NKX101治疗复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）和高风险骨髓增生异常综合征（MDS）患者的1期临床试验的初步数据，高剂量组的患者中，有3名患者达到CR（60%，3/5），其中2例CR病例的最小残余病灶（MRD）转阴。在安全性方面，NKX101耐受性良好，未观察CRS、ICANS和GvHD。目前，该候选疗法正在进行1期单臂、多中心、开放标签临床试验。
而另一款主导候选产品NKX019同样也是一款同种异体、冷冻保存的现货型CAR-NK疗法。其CAR能够靶向肿瘤表面的CD19，且NKX019还能够表达与细胞膜结合的IL-15，用于增强细胞的持久性和活性。
▲NkartaCAR-NK结构（图源：Nkarta官网）
在2022年12月公布的NKX019单药治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者的1期剂量递增研究积极数据显示，在全部队列中，14名NHL患者客观缓解率（ORR）达71%，在两个最高剂量队列中，R/R NHL患者ORR高达80%（8/10）。
在安全性方面，未观察到神经毒性/免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS）、移植物抗宿主病（GvHD）或3级以上的细胞因子释放综合征（CRS），这一早期安全性数据能够支持门诊给药。
此外，由MIT合成生物学大牛卢冠达等人于2016年创办的Senti Bio无疑也是值得关注的CAR-NK企业。该公司在利用合成生物学设计“基因回路”以改善细胞和基因治疗产品方面处于领先地位。Senti Bio旨在使用基因回路的逻辑门改造CAR-NK细胞，使其能够分辨出肿瘤相关的抗原和健康细胞产生的抗原，最终达到保护健康细胞、精准有效杀灭癌细胞的目的。
Senti Bio在研的先导产品SENTI-202，作为一款新一代同种异体CAR-NK细胞疗法。它携带了两种不同的逻辑回路，“OR”回路让它能够识别癌细胞表面表达的CD33或FLT3抗原，从而具有更高的抗癌潜力。而“NOT”回路在识别造血干细胞表面表达的EMCN抗原时会抑制疗法的活性，从而避免SENTI-202杀伤健康造血干细胞。这款CAR-NK疗法还表达可控释放的IL-15蛋白，进一步增强NK细胞的活性。
在临床前研究中，表现出良好的抗癌活性和显著降低的肿瘤外毒性。这款在研疗法预计在2023年下半年递交IND申请，用于治疗急性髓细胞性白血病（AML）。
▲eLifeSENTI-202逻辑回路的作用机制（图片来源：Senti Bio公司官网）
从以上代表企业及管线来看，开发冷冻保存NK细胞免疫疗法（CAR-NK）以及与抗体等联合用药或将是未来发展的重要新趋势。
从技术路径上来看，一方面对NK细胞改造表达细胞因子如IL-15成为增强其体内增殖和持久性的重要途径，此前IL-2经常被用于在体外激活NK细胞，然而它在体内的使用受到毒副作用和激活免疫抑制性调节性T细胞（Treg）的限制。而IL-15作为有望替代IL-2功能的细胞因子之一，它可以刺激NK和CD8阳性T细胞，但是不会激活Treg细胞。
另一方面，通过细胞受体FcγRIII (CD16) 与肿瘤抗原特异性抗体Fc段结合，介导ADCC作用是增强NK对肿瘤细胞的杀伤作用的重要技术路径。此外，在改善NK细胞疗法上，尤其是CAR-NK疗法，不少企业利用“装载”安全开关的方式来防止脱靶效应，增强其安全性，如逻辑回路（Senti Bio）、TGFβ开关（Catamaran Bio）、EGFR安全开关（Century）等。
总的来说，NK免疫细胞疗法、CAR-NK以及NK细胞接合器等NK疗法的诞生，冲破了NK 细胞最初的固有免疫范畴，也更加验证了其未来无限的发展空间，而基于目前报道的临床数据的安全性和有效性来旗鼓相当，均展现了不错的疗效与安全性，都极有可能为肿瘤免疫治疗带来新的突破。但目前NK细胞相关免疫疗法均还处于起始阶段，相信在不久的将来，我们能够迎来第一个上市的NK细胞疗法。至于到底是哪一类NK细胞免疫疗法，哪一家公司能够抢占头角，我们拭目以待！
参考来源：
1.各公司官网
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