解除搁置,Beam多重碱基编辑同种异体CAR-T疗法终获批IND!

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2022年12月6日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日,Beam Therapeutics宣布,美国FDA已经解除了临床搁置,并批准了其在研多重碱基编辑CAR-T疗法BEAM-201用于治疗复发/难治性T细胞白血病(T-ALL)/T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)的研究性新药(IND)申请。消息一出,Beam的股价盘前上涨约达6%

BEAM-201是基于胞嘧啶碱基编辑(CBE)开发的一种抗CD7、四重碱基编辑、同种异体CAR-T疗法。在今年8月,Beam提交的关于BEAM-201的IND申请被FDA临床搁置。同时,FDA还要求Beam提供包括:

(1)来自基因组重排评估的额外对照数据;(2)对某些脱靶编辑实验的进一步分析;

(3)细胞因子非依赖性生长试验的额外对照数据;

(4)更新的研究者手册,其中包括有关任何新的非临床研究的信息。而Beam则在11月的第三季度财报中提到已经回应FDA的临床搁置,且将继续更深入研究多种碱基编辑技术。

对于此次IND获批,Beam首席执行官John Evans表示:“这代表了多重碱基编辑研究药物的首个IND批准,我们期待在2023年提供有关该计划下一步的最新信息”。

技术平台大有可为

Beam可谓是一家“大有来头”的企业,其由张锋教授和David Liu(刘如谦)教授等人联合创立,是全球首个利用CRISPR单碱基编辑技术开发全新疗法的公司。目前,已有部分临床试验使用CRISPR-Cas9基因编技术来构建同种异体的CAR-T疗法,但CRISPR-Cas9往往依赖于DNA双链断裂来发挥基因编辑作用,而这个过程容易出错,可能会导致靶向突变及其他意料之外的后果,从而影响同种异体CAR-T疗法的安全性和疗效。

▲碱基编辑原理(图片来源:官网)

而Beam的基因编辑技术(包括胞嘧啶碱基编辑和腺嘌呤碱基编辑)能够对基因组中的单个碱基进行可靠、可预测的编辑,并且不造成DNA双链断裂。碱基编辑器主要有两个部分构成:一种是与引导RNA结合的CRISPR蛋白,利用CRISPR已建立的DNA靶向能力,在不引起双链断裂的情况下进行基因修饰;另一种是碱基编辑酶(如脱氨酶),可对目标DNA碱基进行所需的化学修饰,从而同时实现精确靶向和编辑单个碱基对或多个碱基。

2022年5月,Beam与美国费城儿童医院合作,在Blood上发表了题为“Cytosine base editing enables quadruple-edited allogeneic CART cells for T-ALL”的研究论文。该研究利用CBE构建了针对CD7靶点的四重碱基编辑通用型CAR-T疗法——7CAR8,并敲除了TRAC、CD52、PD-1,避免移植物抗宿主病(GvHD)的同时还提高CAR-T细胞抗肿瘤活性的持久性。

在临床前试验中,平均92.9%的T细胞在四个预期目标位点进行了碱基编辑,81.4%的在四个位点都进行碱基编辑的T表达了CAR结构。在临床前动物模型中,该候选疗法展现出了对复发或难治性T-ALL和其他CD7阳性恶性肿瘤的强大杀伤效果,能够高效清除小鼠体内癌细胞并显著延长生存期。

基因编辑值得期待

值得一提的是,国内也有众多企业在基因编辑领域取得了重大成果。如邦耀生物在2022年10月宣布,与华东师范大学李大力教授及刘明耀教授团队合作开发并命名了一种精准且安全的新型腺嘌呤碱基编辑器——“ABE9”,能够有效解决ABE临床应用存在的各类脱靶隐患和安全性问题,理论上将为近50%遗传致病性SNVs的纠正提供了新的精准靶向工具,这一成果发表于国际学术期刊Nature Chemical Biology上。

同年11月,邦耀生物再次宣布与华东师范大学李大力教授、刘明耀教授团队以及北京大学的伊成器课题组合作开发了不依赖天然胞嘧啶脱氨酶AID/APOBEC家族的一系列精准且安全的新型胞嘧啶碱基编辑器——“Td-CGBE/Td-CBEs”(TadA-derived CGBE/CBEs),与目前最优化的胞嘧啶碱基编辑器BE4max相比,展现出了非常低脱靶编辑和indel事件,具备巨大的临床转化应用潜力,该研究成果发表于Nature Biotechnology上。目前,邦耀生物在单碱基编辑工具开发领域持续发力,并布局了基因治疗和细胞治疗领域。

从整个碱基编辑领域来看,FDA对其态度是慎之又慎。就在今年11月,FDA还暂停一项首个进入临床的体内碱基编辑疗法Verve -101的IND申请。该候选药物旨在通过脂质纳米颗粒(LNP)递送的碱基编辑器(Base Editor)永久关闭肝脏中PCSK9基因的表达,从而降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),以实现对包括杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)在内的心血管疾病的预防和治疗。来恩生物正在招聘TCR发现科学家,薪资面议,点击查看>>>

目前,该公司并未公布任何关于该候选疗法的后续进展,但从时间来看已经过去30天,或许不久之后将会公布正式信函内容。据该公司称,VERVE-101正在新西兰和英国进行1期临床试验,尽管在美国被FDA搁置,但将会尽快解决问题以便在美国开始给药。Beam的多重碱基编辑CAR-T疗法解除临床搁置并获批IND,笔者猜测也许Verve Therapeutics的关于Verve -101的IND也极有望获批。

总结

整体而言,基因编辑领域正处于蓬勃发展阶段,且其已经被广泛应用于CAR-T、CAR-NK、TCR-T等领域,解决了这些细胞疗法所面临的部分挑战。随着临床前研究和临床试验的推进,相信未来将会有更多产品惠及患者。

参考资料:

1.Cytosine base editing enables quadruple-edited allogeneic CART cells for T-ALL,DOI: 10.1182/blood.2022015825

2.网页链接

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