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2021年11月18日/医麦客新闻 eMedClub News/--目前，从精准医疗中获益最大的是癌症，但精准医疗可能适用于更多疾病。鉴于许多负责调节心功能的信号通路已被确定，基因疗法是获得性和遗传性心血管疾病的潜在治疗选择。
不久前，阿斯利康公布了与Moderna合作开发的心力衰竭mRNA疗法AZD8601的IIa期临床研究结果。
现在，Rocket Pharmaceuticals公布了其候选AAV基因疗法RP-A501，针对致命性罕见心脏病--达农病的最新I期临床试验数据。
达农病（Danon disease，DD）是一种非常罕见的危及生命的疾病，由于细胞中负责清除与回收蛋白质的基本生物过程失去功能。这是一种罕见的X-连锁自噬空泡性肌肉病变，会导致包括心脏、骨骼肌、神经系统、眼睛和肝脏在内的多器官功能障碍，目前还没有专门的治疗方法，大多数男性患者在生命的20-30岁死于晚期心力衰竭，或需要心脏移植才能够继续维持生命。
RP-A501由重组腺相关血清型9（AAV9）载体递送功能性人源LAMP2B转基因（AAV9.LAMP2B）。单次静脉注射后，这些基因将在非分裂细胞中以游离体形式稳定存在并表达，从而有效治疗单基因遗传病。
此更新包括来自低剂量（6.7e13 vg/kg；n=3）和高剂量（1.1e14 vg/kg；n=2）成人和青少年患者的安全性和疗效中期数据，表明RP-A501在低剂量下总体耐受性良好，并具有持续的临床获益。
加州大学圣地亚哥医学院教授、RP-A501临床研究的主要研究者Barry Greenberg表示：“在这一致命性罕见心脏病中，RP-A501显示出令人鼓舞的安全性，以及强大的基因表达。目前获得的临床数据也显示出RP-A501能够让这种快速进展的疾病达到临床稳定。”
安全性结果：
➤ RP-A501在6.7e13 vg/kg低剂量水平上总体耐受性良好。所有观察到的不良反应都是可逆的，没有持久的后遗症。早期转氨酶和肌氨酸激酶升高恢复到基线水平或更低。
➤ 根据既往披露的数据，在1.1e14 vg/kg高剂量组的两名患者中，一名患者出现RP-A501 r-AAV剂量依赖性毒性。该患者接受了最大剂量，出现了血栓性微血管病（TMA），但在接受支持性治疗（包括短暂的血液透析）后完全恢复。
➤ 两个剂量水平下， 观察到的最常见的严重不良事件（SAE） 是类固醇肌病，低剂量组2例，高剂量组1例，均在停用皮质类固醇后恢复。
根据迄今观察到的安全性和有效性，Rocket公司将在后续的研究中使用低剂量组推进，不再采用高剂量。
今年5月FDA叫停RP-A501的早期试验，但已在今年8月解除了临床试验暂停。Rocket现已执行了与FDA合作确定的更新方案，以减少血栓性微血管病和其他治疗相关不良事件的发生。
随访12个月以上患者的临床和生物标志物结果：
➤ NYHA分级：在三例患者（两例低剂量和一例高剂量）中观察到NYHA分级（从II级到I级）的改善，这些患者密切监测免疫抑制，随访超过一年，在没有密切监测免疫抑制方案的情况下，观察到一名低剂量患者稳定。
➤ BNP：在低剂量组所有三例患者和高剂量组一例患者中观察到B型利钠肽（BNP）的显著改善，这是心力衰竭的关键标志。低剂量组三例患者的BNP均显著下降，较预处理基线，分别为：24个月时下降57%，18个月时下降79%，15个月时下降75%。高剂量组的一例患者BNP在12个月时从预处理基线下降67%。
➤ 左室壁厚及射血分数：在密切监测免疫抑制的患者（两例低剂量和一例高剂量）中，12至18个月的超声心动图显示，左心室（LV）后壁厚度改善，较预处理基线平均减少23%；射血分数改善或稳定，较治疗前基线平均下降20%。严重和进行性心肌壁增厚是达农病的标志，是男性患者早期死亡的主要原因。
➤ 心脏输出和舒张功能障碍：根据心导管检查，所有左心充盈压力改善或稳定的患者，心输出量保持正常。
➤ 6MWT：三例低剂量患者和一例高剂量患者在6分钟的步行试验（6MWT） 中表现出改善。三例低剂量组的6MWT结果分别为：相较于预治疗基线，24个月时从443米提高至467米、18个月时从405米提高至410米、15个月时从427米提高至435米。高剂量一例患者在12个月时从436米提高至492米。
➤ 基因表达：两个剂量水平下，免疫组化和Western blot结果显示持续的心脏LAMP2B基因表达；电镜结果显示空泡和心脏组织结构的定性改善。在密切监测免疫抑制的所有三例患者中（两例低剂量和一例高剂量），免疫组化结果显示持续的心脏LAMP2B基因表达。具体来说，低剂量组两例患者的LAMP2B免疫组化表达分别为：第12个月时的68%，第9个月时的92%。在一例高剂量患者中，第12个月时LAMP2B基因表达为100%。
▲ 稳定或改善的心脏生物标志物和功能状态（图片来源：Rocket）
心脏移植：
➤ 高剂量组中一名患者在第5个月接受了心脏移植。该患者在治疗前患有晚期达农病，包括超声动图显示左心室射血分数下降（35%）和左心室充盈压力显著升高。该患者的临床病程以达农病进展为特征。
➤ 对移植心脏分析显示明显的纤维化，符合晚期达农病特征。
➤ 治疗5个月后，移植心脏的心肌组织通过免疫组化分析显示出100%的LAMP2B蛋白表达，包括心室和其他重要靶区。
Rocket公司首席执行官Gaurav Shah表示：“我们针对达农病的RP-A501试验的积极数据表明，在成人和青少年患者中，临床、功能和生物标志物在一年或更远的时间里有所改善，并有可能让患者尽早恢复健康状态。达农病患者承受着沉重的疾病负担，在青少年时期面临快速渐进的心力衰竭。在这种情况下，即使仅仅让疾病稳定下来，对于患者也有很大的帮助。在我们试验中看到的临床改善可能是变革性的，代表了基因疗法在单基因心力衰竭和心脏病领域中又向前迈出了一步。我们已启动了低剂量儿科组的治疗，预计会尽快进入2期临床研究。”
总结
尽管Rocket公司放弃了高剂量的研究，但RP-A501治疗达农病的低剂量组总体安全性良好且疗效显著，对于这一致命性疾病有着一定的获益。目前针对心脏疾病的基因治疗仍处在起步阶段，进入临床研究的仍是少数，有效性及安全性仍需进一步验证。然而，随着各类基因表达精准调控新技术和新概念的不断涌现，未来基因治疗势必在心血管疾病的治疗方案中占据一席之地。
参考资料：
1.网页链接
2.网页链接
