艾滋病日丨诺奖技术有望一次性治愈艾滋病,柏林病人不止一例

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2020年12月1日/医麦客新闻 eMedClub News/--今天是第33个世界艾滋病日,艾滋病毒(HIV)感染是一种全球性流行病,影响了近3700万人,大约三分之一的新感染发生在15-24岁的人群中。

随着医学的发展,艾滋病已经从无药可治实现到可防可控。通过使用强力的抗HIV药物(如ART),可以很好地控制病毒,使其保持在血液中检测不到的低水平,从而大大降低了在性活动或输血期间传播病毒的机会。但ART疗法不能治愈艾滋病毒,且需要终生服用。

▲ 柏林病人Timothy Ray Brown(图片来源:fox5atlanta

近年来,震惊医学界的艾滋病治愈案例当属“柏林病人”Timothy Ray Brown,他是首个被认为成功治愈了HIV的患者。今年报道的“伦敦病人”有可能也实现了艾滋病的治愈。无论是柏林病人还是伦敦病人,都同时患有HIV和血液肿瘤,在接受了CCR5基因突变的供体捐赠的造血干细胞移植后,均显示出HIV的治愈/长期缓解

柏林病人自2007年接受CCR5基因突变的骨髓移植以来,至今HIV检测仍然显示阴性;伦敦病人在移植后16个月内不仅霍奇金淋巴瘤康复了,也没有发现艾滋病病毒,随后停止服用抗逆转录病毒疗法( ΑRT )药物18个月,也没有检测出HIV病毒,因此也被认为实现了艾滋病的治愈。

遗憾的是在前段时间,“柏林病人”因肿瘤复发去世了。但是柏林病人和伦敦病人的案例提示了艾滋病的新治疗策略——细胞/基因编辑疗法,有望能够一次性治愈艾滋病。

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CCR5基因编辑成为艾滋病的希望

CCR5此前被现北京大学邓宏魁教授证明是 HIV 病毒侵入Τ细胞的主要受体,有1%的欧洲人天生携带CCR5-Δ32的突变。后来的研究发现,这种突变让他们先天对 CCR5 (R5) 嗜性 HIV 病毒免疫。随后越来越多的研究证明了CCR5在HIV中的重要性,同时CCR5也艾滋病创新治疗策略中扮演着相当重要的角色。

例如邓宏魁团队正在进行的研究,利用CRISPR编辑技术敲除患者干细胞的CCR5基因,以治疗HIV感染合并急性淋巴细胞白血病患者。2019年9月,邓宏魁团队在著名期刊 NEJM 的“Brief Report”栏目在线发表的文章中报告了一例患者的研究数据,结果显示编辑和未编辑细胞的混合干细胞植入受者体内后,达到完全供者细胞嵌合,且在数据截止前仍持续。19个月时,白血病处于缓解期,但患者仍有HIV感染并接受抗逆转录病毒治疗。

该研究报告了CRISPR-Cas9基因编辑在人类中的应用,并探索了该方法的可行性和安全性。基于该研究,邓宏魁教授成功入选了Nature评选的2019年影响世界的十大科学人物。

▲ 邓宏魁教授(图片来源:nature

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此外,也有研究在探索利用CRISPR基因编辑治疗HIV的方法,2019年7月2日,美国坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院和内布拉斯加大学医学中心(UNMC)的研究人员发表在Nature Communications上的一项研究,有史以来第一次从活体动物基因组中消除了具有复制能力的HIV-1 DNA(负责艾滋病的病毒)

研究人员共同开发了一种名为长效缓释(LASER)技术的治疗策略:LASER ART以病毒避难所为目标,可以在较长时间内维持低水平的HIV病毒复制,从而降低ART的使用频率。这种经过修饰的药物被包装成纳米晶体,这使得它们能够进入HIV病毒容易潜伏的地方,这种晶体结构释放药物的速度更慢,使它们能够在休眠病毒开始出现并复制时继续杀死它们,持续数月。

研究中先后使用这种新型抗逆转录病毒疗法(ART)(LASER ART)和CRISPR-Cas9基因编辑方法,使得HIV感染的小鼠能够在免于使用ART的同时不会再次感染。在治疗期结束时,检查小鼠的病毒载量,大约三分之一的HIV感染小鼠完全消除了HIV DNA。这标志着在开发人类HIV感染潜在治愈方法的路上,迈出了关键的一步。

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AAV基因疗法治疗艾滋病

2020年3月9日,美国国家卫生研究院(NIH)过敏和传染病研究所(NIAID)的研究人员在CROI 2020会议上口头报道了一项重磅的针对艾滋病的长期缓解或功能性治愈研究,引起了极大反响。

在NIH的这项1期临床试验VRC 603中,使用了一种腺相关病毒(AAV8)将抗体(VRC07)基因传递到人体细胞中,引导人体产生这种针对艾滋病病毒的特定抗体VRC07,这种新方法能使人体在长时间内产生抗艾滋病病毒抗体。据研究人员表示,随着进一步的发展,这种策略可以应用于预防和治疗各种各样的传染病。

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▲ AAV

VRC 603的首席研究员Joseph P. Casazza博士所做的报告描述了正在进行的试验的前8名参与者的初步结果,该试验正在马里兰州贝塞斯达的NIH临床中心进行。这些人的年龄在30到60岁之间,每一个人肌内注射三种不同剂量的AAV8-VRC07中的一种单剂量。他们持续每天接受抗逆转录病毒治疗。

在注射AAV8-VRC07后,所有8名参与者产生的VRC07水平在血液中可检测到。VRC07的产量在注射后4 - 6周达到早期峰值,然后下降,在注射后16周左右开始缓慢回升。研究人员对5名接受低剂量或中等剂量AAV8-VRC07的参与者进行了一年半到两年的监测。在这5个人中,有3个人在注射一年后的抗体水平高于4至6周时的水平。到目前为止,接受最高剂量AAV8-VRC07的3名志愿者已经接受了5个月到1年的监测。其中2名产生的VRC07浓度高于低、中剂量组。

8名VRC 603参与者中只有3人产生了针对VRC07的抗体;目前还不清楚这些抗体是否会降低VRC07中和HIV的能力。在试验期间,通过持续抗逆转录病毒治疗,VRC 603的参与者的艾滋病毒得到了控制。

研究参与者没有经历任何由AAV8-VRC07导致的主要副作用。一些志愿者在注射部位有短暂的轻微压痛或轻微的肌肉疼痛。

据研究人员表示,随着进一步的发展,这种策略可以应用于预防和治疗各种各样的传染病。

CAR-T细胞治疗艾滋病

CAR-T细胞作为一种新兴的免疫细胞治疗,已经在血液肿瘤方面取得一定的成功,研究人员也在将CAR-T细胞治疗应用于HIV等其它疾病领域方面。

2020年8月,期刊 Nature Medicine 刊登了一篇研究文章,展示了一种双重CAR-T细胞,可以有效地帮助人体抵抗HIV感染。该研究是哈佛医学院、麻省理工学院、哈佛大学拉贡研究所和宾夕法尼亚大学研究团队的成果。

这种双重CAR-T细胞是一种新型的CAR T细胞,是通过将两个CAR细胞改造成一个T细胞。每个CAR都有一个CD4蛋白,可以第一个CAR含有4-1BB共刺激结构域,促进细胞增殖和持续;第二个CAR含有CD28共刺激结构域,增强其杀死受感染细胞的能力。

研究表明:双重CAR-T能够瞄准并迅速消灭感染艾滋病毒的细胞,尽管会造成CAR-T细胞的丢失,因为艾滋病毒的主要目标同样是这些T细胞。此外,添加一种C34-CXCR4融合抑制剂的情况下,双重CAR-T细胞免受HIV的感染,并且显著降低了急性期毒血症,并在抗逆转录病毒疗法下,加速抑制HIV,减轻组织病毒负担。

总体而言,该研究显示出这种双重CAR-T具有治疗HIV感染的潜力。

免疫检查点抑制剂治疗艾滋病

近年来,免疫检查点抑制剂(ICI)药物已在感染HIV的癌症患者中进行了一定程度的测试,一些结果表明免疫检查点抑制剂可能在治疗HIV感染中起作用。这主要是由于,近年来ICI因其改变了癌症的治疗而广为人知。而另一种现象是,感染HIV的患者患癌症的风险增加。在这些患者中,肺癌、肛门癌、霍奇金淋巴瘤、口腔或咽喉癌等非HIV相关恶性肿瘤已成为HIV感染者死亡的主要原因之一。

2019年2月发表在JAMA Oncology上的一篇综述对这些文献进行了系统的回顾,评价了ICI治疗HIV感染和晚期癌症患者的安全性和有效性,表明在没有明确的前瞻性数据证明有安全风险的情况下,ICI疗法可能是艾滋病+晚期癌症患者的一种可行的治疗选择

而在2006年,科学家还发现PD-1在HIV特异性CD8+ T细胞上高表达,其表达水平与疾病进展、病毒载量增加以及CD4+ T细胞减少有关。阻断PD-1可以恢复HIV特异性CD8+ T细胞的功能,促进CD8+ T细胞的增殖和细胞因子产生。

2017年法国一家研究机构发现,PD-1抑制剂可以消除病人体内的HIV感染细胞(即HIV病毒储库),这一研究为艾滋病的治疗结果从病情控制向完全治愈提供了可能。同样的在乙型肝炎病毒感染的患者中也发现了高表达PD-1的CD8+ T细胞失能现象。这些研究为PD-1阻滞剂在慢性传染病的未来应用提供了光明的前景。

2020年4月,发表在Nature Medicine上的一项研究首次指出,CTLA-4和PD-1抑制剂一起刺激免疫细胞,可以缩小感染了SIV(simian immunodeficiency virus,猴免疫缺陷病毒)、长期使用抗逆转录病毒治疗(ART)治疗的非人灵长类动物的病毒库;这一联合策略可能作为新的治疗手段实现HIV功能性治愈。这一结果对治愈艾滋病有重要的意义,因为以前一直没有实现病毒库的缩小。

但值得注意的是,一旦抗病毒药物停止使用,联合治疗并不能阻止或延缓病毒的反弹;且安全性需要再进一步确认。

柏林病人不止一例

在接受临终关怀的时候,柏林病人Timothy曾表示:“大家要继续战斗,争取找到能够治愈所有艾滋病患者的疗法,我不想只是那个唯一”。

在医学的进步之下,越来越多的治疗手段显示出对HIV的治疗潜力。我们更多的试验研究能顺利完成临床甚至是商业转化,让更多的艾滋病患者得到治愈,成为下一位“柏林病人”/“伦敦病人”。

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BMDZZ2020-12-01 22:33

写的文章真好,get到新技能啦