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2019年10月19日/医麦客 eMedClub/--阿斯利康（AstraZeneca）自1973年推出第一个抗肿瘤药物后，不断在科研领域增加投资，陆续开发了数种新型的抗肿瘤药物以及创新治疗方法。
今年4月，该公司与第一三共株式会社（Daiichi Sankyo）就候选药物 Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)达成了全球开发和商业化合作协议，并于10月17日宣布FDA接受了双方共同研发的抗体偶联药物（ADC）DS-8201的生物制剂许可申请（BLA），该生物制剂将用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。同时FDA授予这一BLA优先审评资格，预计将在2020年第二季度作出回复。
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基石：完善的ADC结构及其作用机制
DS-8201能成功运用于临床，首先基于ADC特有的结构以及它的作用机制。
ADC主要由抗体、连接子和细胞毒性药物构成：其中靶点的选择和抗体的质量决定了ADC对肿瘤细胞的亲和力；连接子的类型决定了药物的稳定性；细胞毒性药物的选择决定了ADC的杀伤力和副作用。
▲ ADC的结构（图片来源： Carter PJ）
这一偶联结构确保了ADC的靶向性，细胞毒性和稳定性，药物通过连接单克隆抗体的接头向癌细胞递送细胞毒性化疗（有效载荷），从而对癌细胞发挥杀伤作用。在理想状态下，药物前体在系统给药时不具有毒性，而当ADC药物中的抗体与表达肿瘤抗原的靶细胞结合、整个ADC药物被肿瘤细胞内吞后，小分子细胞毒素组分将以高效活性形式被足量释放，从而完成对肿瘤细胞的杀伤。
其作用机制如下：ADC与肿瘤细胞表面抗原结合——ADC-抗原复合物endocytosis（胞吞）——lysosomal（溶酶体）降解——细胞毒药物释放——DNA或microtubule（微管）破坏——细胞死亡
▲ADC的作用机制（图片来源：medicilon.com）
优势：DS-8201的独特设计
鉴于ADC的结构及作用机制，DS-8201使用Daiichi Sankyo专有的DXd ADC技术进行设计，由一种基于四肽的接头与新型拓扑异构酶I抑制剂（DXd）有效载荷连接的人源化HER2抗体组成。与通常进行化学疗法的方式相比，该设计旨在细胞释放时增强对癌细胞的破坏和杀伤力，并减少对细胞毒性有效载荷（或化学疗法）的全身暴露。
▲DS-8201结构（图片来源：dsi.com）
载药量更高：Daiichi Sankyo开发了独特的linker-payload系统，降低了ADC的疏水性，因此DS-8201的每个抗体可以携带7~8个DXd分子（药物与抗体比率（DAR）），高于T-DM1（Kadcyla）的3~4。
细胞毒药物DXd的疗效更好：当抗体结合HER2内化后，DS-8201的四肽Linker可以被肿瘤细胞中高表达的溶酶体酶降解，从而释放DXd，DXd结合并抑制Top1-DNA复合物，从而抑制DNA复制、细胞周期抑制和肿瘤细胞凋亡。此外，DXd具有较高的膜穿透性，这让它也能够杀伤那些位于表达HER2受体的癌细胞附近，但是本身不表达HER2的癌细胞。
DS-8201 临床试验结果积极
今年4月29日Daiichi Sankyo披露了一项关于DS-8201的I期临床数据结果，其中包括至少使用一剂DS-8201的115名患者，111例可评估。
这些患者此前平均接受过7种疗法，包括曲妥珠、帕妥珠和T-DM1单抗治疗，并发生转移（MBC），推荐扩展剂量为5.4或6.4mg/kg。这些患者的客观缓解率（ORR）达59.5%，疾病控制率（DCR）为93.7%，中位缓解时间（DoR）为20.7个月，中位数无进展生存期（PFS）达22.1个月，并且尚未达到中位总生存期（OS）。
而5月9日，Daiichi Sankyo宣布，DS-8201的关键性II期试验DESTINY-Breast01达到预期结果，该试验分为两部分，评估此前接受过DS-8201的Her2阳性不可切除和转移性乳腺癌患者，试验的主要临床终点为ORR，次要临床终点包括DoR、PFS、OS等，该临床于2018年9月完成入组，并在北美、欧洲、日本、亚洲等地接受了253名患者。计划于即将举行的医学会议上展示DESTINY-Breast01的数据。
此外，数据显示最常见的不良事件(AEs) (≥30％，任何等级）（包括恶心，食欲下降，呕吐，脱发，疲劳，贫血，腹泻和便秘）中，50％的患者发生AE≥3，其中19％的患者出现严重AE，包括两个先前报告的5级治疗相关性肺炎病例。
根据以上I期临床的有效治疗数据，以及积极的II期试验进展结果，证实DS-8201能够有效地治疗HER2阳性转移性乳腺癌。这一结果有利于获得FDA批准DS-8201明年的上市。
ADC研发进展分析
作为现代肿瘤治疗的一种方式，ADC的研发已经成为全球热潮。随着国内外不断地关注，它的发展也发生了一代又一代的变革。以下为ADC变革中的特点和转变：
▲ADC的变革（图片来源：抗体圈）
ADC的变革带动着ADC药物的出现。就目前为止，获得FDA审批上市的ADC药物仅此五种：
结语
值得关注的是，如果明年阿斯利康成功获得FDA对DS-8201的上市许可批准，这将是ADC上市的第六种药物。
显而易见，ADC药物研发在替代现有癌症和肿瘤的治疗方法上具有巨大潜力，有望在未来开发中获得更有效和更安全的ADC药物，为患者带来福音。
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