即将进入3期的基因疗法治疗“蝴蝶宝贝”数据积极，展现有效、持久的愈合丨医麦猛爆料本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权 2019年10月16日/医麦客 eMedClub/--昨日，专注于为严重罕见疾病...

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2019年10月16日/医麦客 eMedClub/--昨日，专注于为严重罕见疾病开发基因治疗方法的生物科技公司Abeona Therapeutics Inc.(纳斯达克:ABEO)宣布了一项1/2a期临床试验长期阳性数据，该试验评估EB-101基因治疗用于隐性营养不良性大疱性表皮松解症(RDEB)的长期疗效和安全性。结果表明，使用EB-101治疗可使伤口持续愈合，且在治疗后三年内具有良好的安全性。数据发表在同行评审期刊JCI Insight上。

RDEB是一种以皮肤起水泡并累及全身为特点的严重威胁生命的遗传性皮肤疾病。EB-101已获得FDA和EMA的众多监管指定，包括再生医学先进疗法（RMAT）、突破性疗法、罕见儿童疾病标识和孤儿药称号等，成为治疗RDEB极具前景的候选产品。值得一提的是，EB-101的RMAT认定也是基因疗法首次获得RMAT认定。

“蝴蝶宝贝” — 大疱性表皮松解症(EB)

大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa, EB)患者身上的皮肤就像蝴蝶翅膀一样脆弱，轻轻碰触，甚至走路的压力都会导致皮肤和黏膜起疱、破溃和脱落，随之而来的就是剧烈难忍的疼痛和皮肤漫长的恢复期。绝大多数为婴儿期开始发病，人们形象地叫他们“蝴蝶宝贝”。　

患者的皮肤及眼睛、口腔和食道等黏膜反复创伤溃烂，需要经常换药包扎，痛苦万分而且终生无法痊愈，因此EB也被称为人类最痛苦的疾病之一。由于患皮肤癌的风险增加，他们的预期寿命可能会缩短。

▲ 图片来源：Wall Street Journal

EB分为遗传性（先天性）和获得性（epidermolysis bullosa acquisita，EBA）两种。EBA病因不明，是较为少见的机械性水疱皮肤病，是一种自身免疫性皮肤病，多见于成人。遗传性EB可以根据皮肤分离的位置分为3大类，单纯型EB（EBS），水疱位于表皮内)，交界型EB（JEB），水疱位于透明板和基底膜带中央)和营养不良型EB（DEB，水疱位于致密板下）。

其中DEB包括染色体显性遗传（DDEB）与隐性遗传（RDEB）两类，与编码Ⅶ型胶原蛋白的基因（COL7A1）突变有关，一般情况下，RDEB比DDEB的临床症状严重。另外，遗传性EB的所有类型和亚型都很罕见，在美国，其总发病率大约为1/53 000，患病率大约为1/125 000。一些欧洲国家的数据也类似。所有种族均可患病，无性别差异。

目前还没有针对DEB的治疗方法，护理标准仅限于姑息治疗，即防止水泡的形成和控制症状。

有效、持久的愈合

RDEB患者的COL7A1基因存在缺陷，导致他们无法产生维持皮肤真皮和表皮层的VII型胶原蛋白（C7）。EB-101是一种自体的、基因纠正的细胞疗法，它利用逆转录病毒载体将COL7A1基因导入患者自身的皮肤细胞(角质形成细胞)，并将其移植回患者体内，以使正常的VII型胶原蛋白表达和促进伤口愈合。EB-101最终产品是皮肤移植物，大约需要27天生产，然后通过外科手术附着在患者伤口部位。

这项1/2a期单中心、开放标签的临床试验由斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的研究人员主导，纳入对7名（包括先前报道的4例）患有严重广泛性RDEB的成年患者，在试验中，基因校正的EB-101皮肤移植物(每个35平方厘米)被移植到7名成年参与者(n=42个位置)的6个伤口部位，选择用于治疗的42例伤口平均存在11.2年(范围:3-20年)。研究对象在移植EB-101后随访2 - 5年，并在研究期间接受包括补铁和食管扩张在内的标准护理治疗。

长期随访结果和发现：

使用EB-101治疗3年后，大多数RDEB患者的伤口愈合情况良好，80%(16/20)的伤口愈合达到50%，70%(14/20)的伤口愈合达到75%；

治疗两年后，在6个未治疗的预期选择的对照伤口中，只有1个(17%)愈合了50%；

治疗之前，53%(20/38)伤口部位疼痛，61%(23/38)的伤口部位有瘙痒；治疗3年后，50%或50%以上的伤口愈合与治疗部位无疼痛(0/16)和无瘙痒(0/16)相关；

EB-101与VII型胶原蛋白的长期分子表达有关，VII型胶原蛋白在皮肤的真皮和表皮层中起着重要的锚定作用；

在三年的观察期间没有观察到与治疗相关的严重不良事件；

在任何时间点都不存在有复制能力的病毒。

7名RDEB参与者的长期随访数据表明，用纠正C7基因的自体细胞疗法治疗慢性开放性伤口是安全的，可能是对长期RDEB伤口的首次纠正治疗。治疗后的前6个月，伤口愈合显著大于50%是最常见的，那时95%的治疗部位至少50%愈合。重要的是，大多数接受治疗的部位在治疗后2年(71%)和3年(80%)仍然保持至少50%的愈合。治疗后的伤口在6个月、1年和2年的愈合速度明显优于未治疗的对照伤口。

▲伤口愈合的临床反应IGA评估

（绿色方框表示≥75%伤口愈合，黄色方框表示50%-74%伤口愈合，红色方框表示≤49%伤口愈合）

更多结果图见于：网页链接

Abeona目前正在继续筹备关键3期试验VIITALTM，评估EB-101治疗RDEB的效果，有望在2019年第四季度获得美国FDA对VIITALTM试验的化学、制造和控制(CMC)许可。

“这些结果支持了我们的观点，即EB-101是一种安全有效的基因纠正细胞疗法，能够为RDEB患者最严重的伤口提供有效、持久的愈合。”Abeona的首席执行官Joao Siffert博士说：“这些结果特别重要，因为EB-101治疗即使在治疗大面积和疼痛的慢性伤口这种最具挑战性的情况下也能促进伤口愈合。考虑到RDEB慢性伤口的平均面积超过118平方厘米，潜在的新疗法能够处理这些伤口以提高生活质量是至关重要的。我们感谢我们在斯坦福的合作伙伴和自愿参与这项研究的患者，并期待着在此坚实的临床基础上启动临床3期VIITALTM研究，进一步评估EB-101用于RDEB的治疗。”

三家公司齐头并进，谁能脱颖而出

2017年11月，顶尖期刊Nature刊登的一篇文章显示，基因疗法使一位7岁的交界性大疱性表皮松解症(JEB)患者全身约80%的皮肤获得重建，且皮肤功能完全正常。基因治疗被认为是治疗大疱性表皮松解症的有希望的领域。

目前针对DEB，除了Abeona Therapeutics的EB-101外，还有两家公司基因疗法候选产品值得关注，分别是Krystal Biotech的局部基因疗法KB103和Fibrocell Science的自体基因疗法FCX-007。这三个公司的候选基因疗法都针对由COL7A1基因突变引起的DEB。

KB103

KB103使用经修饰的HSV-1(单纯疱疹病毒1型)病毒载体将COL7A1基因的工作副本直接传递到患者的皮肤细胞并愈合伤口。值得注意的是，KB103是一种现成凝胶，并且可多次使用，这意味着KB103可能不适合“一劳永逸(一次性)”的方法。

KB103针对DEB患者的I/II期试验正在进行中。Krystal Biotech于6月24日报告了其治疗DEB的有希望的结果。当天股价随即暴涨41.34%。该疗法拥有美国FDA再生医学先进疗法(RMAT)认定，以及EMA的PRIME(优先药物)指定。

FCX-007

FCX-007针对RDEB，使用慢病毒载体将COL7基因插入成纤维细胞(制造胶原蛋白的细胞)，然后在伤口部位进行皮内注射。今年6月，FCX-007也获得了美国FDA再生医学先进疗法(RMAT)认定，在那之前，FDA还授予其孤儿药、儿科罕见病和快速通道资格认定。

今年4月，FibroCell将FCX-007授权给Castle Creek Pharma，以便推进临床并进入市场。第三阶段的研究计划在今年年底前开始，将招募15至20名患者。

结语

面对罕见病，基因疗法屡屡显示出新希望，诺华的Zolgensma®治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)获得获批准更是让人们看到这一治疗技术在罕见病领域的潜力，尽管还存在价格与报销等绕不开的障碍。未来，我们期待更多的基因疗法能取得顺利进展，让这些罕见病患者能有更多的治疗选择。

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参考来源：

1.网页链接

2.网页链接

3.Abeona Therapeutics官网

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作者：医麦客