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2019年9月29日/医麦客 eMedClub/--2018年5月，CRISPR技术的主要发明人之一、Broad研究所核心研究员张锋教授和David Liu教授等人联合创立Beam Therapeutics，值得一提的是，这家新锐也是首个利用碱基编辑技术开发全新疗法的公司。
它以许可协议为基础，启动了David Liu在麻省理工学院的实验室中开发的碱基编辑技术，并获得了由哈佛大学、Broad研究所和麻省总医院授予Editas Medicine的某些知识产权，以及Editas的某些技术。作为回报，Editas获得了Beam的股份，并将有资格获得使用其技术治疗的特许权使用费。
▲ 首席执行官John Evans和公司的三位联合创始人，David Liu、Keith Joung和Feng Zhang（图片来源：Beam）
成立当日，Beam即推出了由F-Prime Capital Partners和Arch Venture Partners领导的高达8700万美元的A轮融资。时隔不到一年，2019年3月6日，它又宣布完成了1.35亿美元的B轮融资。
众星环绕之下，这家基因编辑新贵在9月27日向纳斯达克证券交易所递交了IPO(首次公开募股)文件，设定了1亿美元的初步目标，股票代码为“ BEAM”。
根据IPO文件，Beam计划将这笔资金用于正在进行的“某些”项目的研发和临床试验，以及用于支持其临床前阶段管线的研发。此次IPO还将为发现阶段的研究提供资金，并通过临床前的概念验证，推动该公司的三种基因递送方式——电穿孔、脂质纳米颗粒(LNP)和腺相关病毒(AAV)。
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碱基基因编辑的优势
现有的基因编辑技术，例如CRISPR、ZFN、TALEN，通过在DNA中产生靶向的双链断裂，然后依靠细胞自身修复机制来完成编辑过程。这种方法可以有效地破坏基因表达。然而，它们缺乏对编辑结果的控制，并可能导致不需要的DNA修饰(脱靶效应)。
Beam认为，还有空间可以使基因编辑更加精确。如果将DNA的双螺旋结构描绘成阶梯，则每个梯级由一个碱基对组成。许多基因组突变发生在单个碱基中，碱基编辑技术旨在针对这些单一的碱基错误(即点突变)。它使用一种旨在在目标序列上产生精确、可预测和有效的遗传结果的化学反应，可以靶向基因组中的单个碱基而不会在DNA中造成双链断裂。
新颖的碱基编辑器(base editor, BE)由两个主要成分融合而成：（i）CRISPR酶，与引导RNA结合，可利用CRISPR建立的DNA靶向能力，但经过修饰不会引起双链DNA断裂，如dSpCas9；（ii）进行目标DNA碱基所需化学修饰的碱基编辑酶，如脱氨酶。
▲ 该系统是模块化的，因此选择不同的CRISPR酶或碱基编辑酶可产生具有不同基因靶向和编辑能力的碱基编辑器（图片来源：Beam）
碱基编辑器由华人学者David Liu于2016年率先开发，通过修改CRISPR/Cas9系统获得胞嘧啶编辑器(CBE)，实现C>T的单碱基编辑。2017年，该研究组又开发出腺嘌呤编辑器(ABE)，实现了DNA中A>G转换。Beam也已获授权使用张锋实验室开发的REPAIR碱基编辑器，它可以实现mRNA中A>G转换。针对DNA的碱基编辑有利于永久性改变，而鉴于细胞不断产生新的mRNA，REPAIR可以用作瞬时治疗。
如果现有的基因编辑方法是基因组的“剪刀”，Beam首席执行官John Evans认为该公司的碱基编辑器更像一支“铅笔”，改写基因中的一个字母，且不会破坏周围其他字母的顺序。
Beam在基因编辑领域面临着大量竞争，包括一些使用CRISPR-Cas9技术开发新疗法的公司，如Caribou Biosciences、Editas Medicine、CRISPR Therapeutics和Intellia Therapeutics等。其中，Editas Medicine已于今年7月在美国启动了全球首个在体CRISPR疗法的临床试验，使用AGN-151587 (EDIT-101)治疗Leber先天性黑蒙10(LCA10)；去年9月，CRISPR Therapeutics在欧洲启动了首个由制药公司发起的CRISPR临床试验(并且是欧盟批准的首个)，使用CTX001治疗输血依赖性β-地中海贫血。
其他一些公司也使用其他基于核酸酶的基因编辑技术，其中包括Sangamo Biosciences、Precision BioSciences和bluebird bio。
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但是，编辑点突变的能力有望使Beam技术适用于更广泛的遗传疾病。该公司表示，点突变占与疾病相关的所有已知遗传错误的58％。
通过改写基因组中的单个碱基，碱基编辑器可提供多样化的工具包，该工具包可应用于治疗性干预以纠正引起疾病的点突变、修改基因以产生保护性遗传变异、激活基因表达、沉默基因表达或“多重”并产生多个同时编辑。
▲ 精确、多功能的编辑平台（图片来源：Beam）
12个临床前项目
Beam认为，没有单一技术能够以相同的功效将药物输送到不同的靶器官。为了充分发挥碱基编辑技术在各种治疗应用中的全部潜力，该公司正在并行开发一套全面的经过临床验证的基因递送方式，它计划按递送方式分为三个不同的管线：
电穿孔技术用于离体递送至血细胞和免疫细胞；
脂质纳米颗粒(LNP)用于体内递送至肝脏和潜在的其他器官；
腺相关病毒(AAV)用于体内递送至眼睛和中枢神经系统。
▲ 图片来源：Beam
创立至今，该公司一直对它的治疗目标保持沉默。最新的IPO文件列出了12个项目，包括血液病-地中海贫血和镰状细胞病，以及血癌-急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。研发管线还包括治疗肝病、眼部疾病和中枢神经系统疾病的潜在疗法。
▲研发管线（图片来源：Beam）
值得注意的是，与许多基因编辑公司一样，Beam的所有项目都处于临床前阶段。
该公司表示，针对12个项目中的大多数，他们已经在体外细胞模型中证明了碱基编辑在“治疗相关的水平”；以及，成功地证明了基于3种递送方法进行小鼠在体碱基编辑的可行性。
Beam希望完成在体内的临床前概念验证，这将包括在小鼠体内植入体外编辑的人类细胞，或在非人灵长类动物体内植入使用AAV或LNP编辑的人类细胞。如果一切顺利，该公司表示，可能会在2021年开始递交多个临床试验申请。
参考出处：
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