正大天晴被刷屏的第四代EGFR抑制剂TQB3804是什么?

近日,“药明康德”的微信公众号推送了一篇文章《全新第四代EGFR抑制剂将入临床,有望破解肺癌C797S耐药突变!》,文中提到:

“第三代EGFR抑制剂问世后,终于从根本解决了EGFR-T790M耐药突变问题;然而如何应对与第三代药物相伴的C797S耐药突变,这个答案却令产业界求索多年。”

“本月,正大天晴在研新药TQB3804在中国即将率先步入1期临床试验,它不仅能克服第三代抑制剂耐药后产生的两大类常见三重突变,更能抑制EGFR野生突变和前二代靶向药物引发的T790M突变。”

这引起了大家的广泛关注。

我们知道,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变型患者在非小细胞肺癌人群中占比极高(20-40%),且亚洲患者的药物响应率远超西方患者。以吉非替尼为代表的第一代EGFR抑制剂取得了良好的效果,但通常在使用一段时间后,耐药突变将会产生;为了解决耐药突变,以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂被研发出来,并且,由于临床试验证实单独使用奥希替尼,相较于吉非替尼与奥希替尼的续贯使用更具备生存期优势,因此在NCCN临床指南中,奥希替尼已成为一线用药。不过,使用奥希替尼一段时间后,肿瘤仍有较大概率产生耐药突变,因此,奥希替尼耐药后的后续用药,作为第四代EGFR抑制剂,已成为国内外许多企业的研发项目。

这篇公众号文章还提到:“在服用第三代EGFR靶向抑制剂患者人群当中,20-40%会产生Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S三突变。而目前有不少在研新药虽然聚焦C797S耐药突变,但体内、体外药效仍有不明确之处,或需要与抗体药物等其他疗法联用才能抑制肿瘤;且主要针对L858R/T790M/C797S三突变,对于Del19/T790M/C797S三突变则效果不佳;或主要聚焦于C-MET、HER2突变,以C797S耐药突变为旁路靶点。”

“通过多种EGFR-C797S突变细胞株实验,以及CDX(人源肿瘤细胞系异种移植)/PDX(人源肿瘤组织来源移植瘤)动物模型实验,TQB3804显示出良好的体外酶活性、抗增殖作用、体内疗效,有望解决两大类EGFR基因三重突变问题。”

我们已知,奥希替尼耐药后,对于C797S顺式突变,可以使用布格替尼(Brigatinib)联合西妥昔单抗治疗;而强生目前处于临床前研发阶段的第四代EGFR抑制剂JBJ-04-125-02可以针对C797S反式突变,此外它与奥希替尼联用时还能起到增效的作用,并且不依赖于西妥昔单抗,不过,它只对L858R有活性,对Del19并无明显抑制能力。

对比该公众号文章和已知信息可知,研发TQB3804的目的是有针对性地解决当前在研药品的一些缺点,以成为奥希替尼耐药后的患者的更优选择。

那么,TQB3804究竟是什么呢?

通过搜索,我们发现,2019年3月29日至4月3日举办的AACR 2019年年会中曾展示了TQB3804的一张海报,如下图所示:


由图可见,TQB3804由正大天晴与药明康德联合研发,并且在三种模型中体现出显著的效果:


目前,TQB3804已于2019年4月在国内申报了临床,受理号是CXHL1900142、CXHL1900143,目前处于“已受理-待审评”状态。

为了更深入了解TQB3804,我们检索了专利数据库,发现《(WO2019015655) 作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物》可能是其化合物专利。这一专利的申请人是“正大天晴药业集团股份有限公司”和“南京明德新药研发股份有限公司”,发明人有:


而摘要“Abstract 1320: Preclinical evaluation of TQB3804, a potent EGFR C797S inhibitor”的作者则有:


从摘要作者和专利发明人看,其具有较高的重合度;而从专利的“背景技术”看,这一专利意在创造一种第四代EGFR抑制剂;因此,该专利是TQB3804的化合物专利具有高度的可能性。

专利中披露了分子式,其与布格替尼(Brigatinib)的对比如下图所示:


布格替尼是第二代ALK抑制剂,也是EGFR抑制剂。

综上所述,我们期待TQB3804进入临床后收获良好的数据,并在未来造福奥希替尼耐药后的肿瘤患者。

参考资料:

1. 药明康德:全新第四代EGFR抑制剂将入临床,有望破解肺癌C797S耐药突变!

2. Cancer Discovery: Single and dual targeting of mutant EGFR with an allosteric inhibitor

3. AACR 2019: Preclinical evaluation of TQB3804, a potent EGFR C797S inhibitor

4. 医药魔方:中国申报药品库

5. 世界知识产权组织:(WO2019015655) 作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物

$中国生物制药(01177)$ $药明康德(02359)$

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精彩评论

汤诗语07-12 09:10

补充一下,TQB3804可算是first-in-class新药,因C797S靶点尚无新药在临床阶段。不过,因为这一点,其临床试验耗时会明显长于me-too/me-better类新药,可能需要6年以上,而且不确定性会更高。但预计在进入临床试验18~24个月后,可以看到初步的数据。可以预期的几种结果:
1.作为奥希替尼耐药后产生C797S突变的患者的二线用药,但与化疗没有生存期优势,失败;
2.作为奥希替尼耐药后产生C797S突变的患者的二线用药,但较化疗有生存期优势,但优势不明显,成功上市,但只在国内上市;
3.作为奥希替尼耐药后产生C797S突变的患者的二线用药,但较化疗有显著的生存期优势,可以在国内及欧美上市;
4.作为奥希替尼耐药后产生C797S突变的患者的二线用药,临床数据十分惊艳,因此展开与奥希替尼的头对头临床试验,并击败奥希替尼成为一线用药。
还是一句老话,老鼠跟人不是一回事,在老鼠身上成功但在人身上失败的案例多了去了。它能否成功、能达到什么高度,我们等临床数据吧!

Stevevai198307-12 10:05

DDSU部门

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汤诗语07-16 19:39

看看在不在国外做了。国内大概率不会。

郁闷的鞋套07-16 18:30

会不会作为二线用药,去和Brigatinib联合西妥昔单抗做对比?

汤诗语07-13 15:29

被药企玩?是被癌细胞玩吧!

小样儿8707-13 11:48

药—耐药—新药—再耐药—再新药,被这样药企玩儿

风归何处07-12 19:45

恒瑞医药呢