聊聊活性生物骨——骨修复材料分类与竞争力分析

本文仅分享个人观点,不是荐股,不一定对。

首先我们要对骨修复材料进行分类,分类后才方便讨论。

初学者非常容易迷失在多种多样的分类方法和层出不穷的新名词上,这和不同人群习惯的对骨修复材料的分类方法不同有关系,比如牙医喜欢按照自体骨、同源异体骨、异源异体骨、人工骨4个大类来分,骨科医生很多时候直接说产品类型,组织工程学研究人员习惯从材料的生物性质来分类,等等。

不同的分类方式适用用不同场合,我们这里按照材料性质划分,如下图所示(P.S. 下图未包含自体骨):

上篇文章的分析我们知道,骨修复材料市场的占比大头是需要骨修复材料同时提供具备骨传导性的支架和具备骨诱导性的信号因子的修复场景(即 $正海生物(SZ300653)$ 活性生物骨需要关注的核心场景)。

以上的分类中,如果某类骨修复材料不含有具备骨诱导性的信号因子,那也不用看了。换句话说,我们要关注与Infuse Bone Graft、活性生物骨有一战之力的骨修复材料。

具备骨诱导性潜力的骨修复材料种类只包括:自体骨、同种异体骨、脱钙骨基质(Demineralized bone matrix,DBM)、组织工程材料。

自体骨是金标准,其骨修复能力是标杆,也不用多说。但但自体骨存在增加取骨创伤、来源和可取量有限、会延长手术时间、造成更大失血量、增加手术感染风险,取骨处疼痛甚至病变、拉长患者恢复时间等缺点。所以即便是金标准,其应用也受到了限制。

(同源)异体骨按照处理方式分为新鲜冰冻骨和冻干骨。(在其他分类方法中,脱钙骨基质(DBM)也有时也被划分为异体骨范畴,因为其原料来源就是异体骨)

新鲜冰冻异体骨存在免疫反应和疾病传播的危险性,风险较高,应用范围并不大,多见用于创伤性关节软骨损伤,和活性生物骨的主要目标市场相交甚少。

冻干异体骨为了降低免疫反应和疾病传播的风险,会采取如化学清洗、超声波处理、辐射照射等手段去除细胞以及其他会引起排异的物质(包括杀菌),仍可以保有具备骨传导性的支架,但具备骨诱导性的信号因子和细胞都会被破坏,基本上就是个单一具备骨传导性支架的骨修复材料。

脱钙骨基质(DBM)的原料是(同源)异体骨,处理后会脱去原料骨中的矿物质后,最后留下非胶原蛋白、骨生长因子和胶原的复合物。

相比于传统的异体骨处理方法,脱钙骨基质在处理方式上有改进,在去除排异物质的前提下,即保有骨传导性的支架,又能留存一定的骨诱导性的信号因子(不带细胞)。只是由于各个厂家制备方式的不同,以及异体骨原材料捐献者的身体状况不同,具备骨诱导性的信号因子的留存情况在各个DBM产品中也不尽相同,没有统一标准,骨诱导性并不稳定,被认可度不高。

比DBM更进一步又出现了CBM产品(Cellular Bone Matrices,注意CBM这个门类并未在之前的分类大图中体现),依然是以(同源)异体骨为基础原料,在去除免疫源性物质的前提下,同时追求满足骨传导性支架、骨诱导性信号因子和带有成骨潜力的种子细胞三大要素(也可以理解为DBM掺入种子细胞的组合产品),已上市的代表产品如ViViGen。

CBM目标市场和Infuse Bone Graft有直接竞争,包括也想吃脊柱融合的蛋糕,但临床应用尚不够丰富,其效果如何暂时缺少足够的验证(也意味着副作用风险不能完全确认)。

组织工程材料实际上还可以进一步根据是否带有种子细胞、以及信号因子的类型来划分。

介绍一些实际情况,即带种子细胞的组织工程材料研究起步很早,但时至今日基本上都还在实验室和临床试验中蹒跚摸索(骨修复材料领域),可能与细胞作用机制复杂更容易被干扰,疗效不稳定等因素导致。

由于资料的滞后性,不确定现在是否有零星的产品上市,但确实也没发现什么新兴带细胞产品来挑战信号因子家族(Infuse Bone Graft等)的霸主地位。

未来,也许会有更多有竞争力的产品出现,比如带种子细胞结合3D打印技术在未来有可能成为有竞争力的新选择,但是长路漫漫就先不操心了,先看已经上市的。

基于欧美市场,海外也有相关综述来讨论目前(2021发表)市场上的声称可以取代自体骨的骨修复材料产品(《Commercial Bone Grafts Claimed as an Alternative to Autografts: Current Trends for Clinical Applications in Orthopaedics》)。

只不过在该综述中,并非是按照材料性质进行的分类,而且能和金标准自体骨打擂台的也就那么几个细分门类,其实也就CBM和组织工程材料类两个大类,然后组织工程材料中因为信号因子的种类不同有被综述分成生长因子类和肽类。(综述中的分类压根没有DBM什么事儿,侧面说明如果不靠加细胞提升战斗力,DBM自身是不足以作为稳定替代金标准自体骨的产品的,除非未来处理技术出现大突破)

生长因子类包括美敦力的Infuse Bone Graft(生长因子成分:rhBMP-2),史赛克的OP-1(生长因子成分:rhBMP-7),Wright Medical的AUGMENT Bone Graft(生长因子成分:rhPDGF-BB)等寥寥数个(其中史赛克主动将OP-1退市后出售相关资产,并且收购了Wright Medical),肽类的其实就一个,即Cerapedics的i-Factor(肽成分:P-15)。

综述结论中有提到基于P-15肽的i-Factor产品可能是综合考虑修复效果和安全性上的最优选择,希望有更多的临床验证来支持。Infuse Bone Graft这副作用属性没啥指望了,我个人希望活性生物骨的缓释技术争气一点,今后类似综述的口风就可以变了。

需要指出的是,实际应用中,不同种类的骨修复材料可能混合使用,形成一个组合来帮助患者进行骨修复。这也说明,实际上骨修复材料的竞争是最终“组合”的竞争,只是有些组合仅包含一种骨修复材料产品,有些组合包含多种骨修复材料产品,具体组合情况要看医生针对不同病况的选择。

比如脱钙骨基质,算是混合使用中的常客,经常和羟基磷灰石、磷酸三钙等混合起来,一方面为了形成更大的填充物体积,满足对骨缺损空间充分填充的需要,另一方面则是能获得更佳的骨修复效果。

所以说即便是更大尺寸的骨缺损场景,那些仅具备骨传导性的骨修复材料产品依然可能捞个配角当当。(比如奥精医疗的矿化胶原骨)

讨论了不少可能和Infuse Bone Graft有“一战之力”的骨修复材料种类,治疗效果的评估对比上也要注意:(1)在效果评定上要考虑是否被充分验证以及具备统计学意义上的显著性差异,(2)相同产品对于身体不同部位的疗效可能不同。

对评估骨修复材料产品的效果来说,其实最大的困难在于积累足够多且可信的数据。这方面Infuse Bone Graft是翘楚,各种研究资料和临床数据非常丰富。

数据是否丰富可信意味着产品是否被充分验证,这对医生选择治疗手段时有很大的影响(数据充分也意味着医生习惯的形成)。

虽然欧美地区这些年出现了不少Infuse Bone Graft的竞争产品,但以市场销售情况来看都是Infuse Bone Graft的弟弟,这里面Infuse Bone Graft凭借2002年就上市和美敦力的给力推广共同形成的先发优势起到了很大作用。

活性生物骨上市后,正海生物能否抓住国内市场竞争对手空白期做好推广为活性生物骨积累足够的先发优势,是一个很要紧的事情。

骨修复材料治疗效果也不是拼固定数值,不是自体骨得100分然后DBM得80分这样。举个例子,比如有实验使用自体骨和使用BMP2进行比较,X光照片对比显示在早期,BMP2实验组患者的成骨情况要明显好于对照组,只是后续差异逐渐缩小,最终的治疗效果按照既定标准测定后在统计学意义上并无明显差异,结论就是BMP2和自体骨达到了相同的治疗效果。

看多了资料还会发现,在实际治疗效果方面相同的骨修复材料在治疗不同部位的缺损时效果不尽相同,未必在脊柱融合上表现出众就能在颈椎上再现辉煌(比如副作用难以控制)。

BMP-2的骨诱导效果是出类拔萃的(不是所有信号因子都强悍到让小鼠皮下生异位骨),骨科医生和研究人员也挺喜欢用BMP-2,从BMP-2相关论文在骨修复材料相关论文中的占比就可见一斑(据统计高达1/3)。但Infuse Bone Graft由于控制不了BMP-2的扩散问题,导致需要提高BMP-2浓度来保障骨诱导效果,同时由于高浓度BMP-2扩散造成了各种复杂严重的副作用,在有限的FDA批准领域之外搞得有些”声名狼藉“。

而活性生物骨有缓释技术,如果缓释技术确实在副作用风险控制上有很好的效果,那活性生物骨的应用范围可以比Infuse Bone Graft更大,市场占比天花板会有可能更高。

简单总结下,能和金标准PK的,只有寥寥数款CBM骨修复材料产品和组织工程类骨修复材料产品,DBM产品勉强能算半个,视应用场景和组合方式而定。所有这些金标准对标产品里,美敦力的Infuse Bone Graft及其核心成分BMP-2得到了最充分的研究和临床验证。

如果Infuse Bone Graft能控制好rhBMP-2的扩散,减少副作用,适用范围应该更广,市场表现也会更好。缓释技术如果有预期效果,那么活性生物骨的天花板会比Infuse Bone Graft更高。

剩下的等有空再聊。

以上。

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全部评论

Aa满仓红07-04 18:16

岛主该更新正海生物了,最近减持反而涨了

star_dust_06-29 21:35

如果获批,这种专利有效期是多少年?
他们也只能在国内市场吧?如果去国外需要同样的审批流程?