“你买到的已经是第二颗药，第一颗药的价格是数十亿美金。”
——《我不是药神》
成功研发一款新药有多难？
下图是全球医药巨头罗氏制药给的一个数据：1种新药从分子发现到最终上市，研发周期平均耗费12年时间，需要423位医药研究员进行多达6587次科学实验，花费长达7百万小时的辛勤工作。可见要研发出一种新药是多么的艰辛。
数据来源：罗氏制药官网。
随着全球药物研发流程自身发展与行业监管逐步规范，新药研发逐步变得更加复杂化、高投入和长周期等特征。这既为制药企业带来巨大压力，又催生和加速了医药服务外包行业CRO的兴起和发展。本文下面简单介绍下目前医药行业十分火热的CRO行业的情况。
一、CRO和新药研发流程
1.什么是CRO？
CRO(Contract Research Organization）中文简称是合同研究组织，以合同的形式为药企提供与药品研发有关服务，实质上就是服务于药企研发端的外包行为。
众所周知，药品是具有治疗疾病用途的消费品。药品的产业链条和日常大家喝的饮料、吃的零食产业链类似，都需要经过研发、生产和销售的环节。
药品的研发和生产业务方面，如恒瑞医药、复星医药等是具有自我研发和生产能力的企业；部分上市企业是帮助制药企业研发和生产的，如泰格医药、凯莱英等。药品流通行业主要从事药品配送和销售业务，上市公司如国药股份、上海医药等。药品使用终端行业为医院、药店及其他医疗服务机构，爱尔眼科、益丰药房等。
如下图所示，本文主要探讨的CRO就是帮助企业做研发的，处于整个药品产业链前段的研发环节，主要覆盖药物发现、化合物合成、合成工艺研发以及制剂研发等。
医药研发服务行业相关的产业链：
2.新药研发流程
一般来说，医药研发过程可以分为三个主要部分:药物发现与早期开发（临床前研究）、临床试验(I-III期)和药品注册申请与审批以及上市后持续研究(IV期)。
CRO覆盖新药研发和实验的各个环节。根据覆盖药物研发环节的不同，CRO可以分为临床前CRO和临床CRO。
临床前CRO主要是在实验室条件下，为药企提供先导化合物的合成和筛选、药效学研究、毒理学研究等。相对而言，临床CRO是对药物各期临床试验环节的外包服务，为药企提供I-IV期的临床试验以及BE试验等提供临床试验技术服务、现场管理、数据管理和统计分析等，同时也包括提供注册及申报服务等。
新药研发流程示意图
数据来源：德勤。
（1）药物发现阶段
药物发现是医药开发的最早期阶段。在这一阶段，研究者主要识别和挑选先导化合物，以为将来的医药开发做好准备。一般药物发现活动可以持续4到6年。通常情况下，进入药物开发管线(pipeline)的5000至10000个先导化合物中，只有一个能最终获得监管部门的新药批准，可谓是万里挑一。
（2）临床前研究
研究人员挑选出先导化合物后，进入到药物筛选阶段。在药物早期开发过程中，还需要证明所选化合物的安全性、药物耐受性和临床疗效。在这个阶段，化合物会在体外(试管)和体内(动物)进行测试，主要进行药效学研究、毒理学研究等，为将来进一步的人体临床试验提供依据。
（3）临床研究(I-III期)
临床研究是指在人类身上进行的研究或试验。临床研究一般又分为三个阶段（I-III期）。
I期：I期试验的目的是确定分子的安全性和适当的剂量，通常会有20到100名健康志愿者或患者参与试验。由于是化合物首次在人体上进行测试，I期的研究着重于收集药物与人体相互作用的初步信息，并研究人体对药物的耐受性和副作用。第一阶段通常会持续几个月，大约70%的药物会顺利通过I期试验，进入II期。
II期：II期试验通常涉及多达数百名目标患者对某个目标病患进行针对性研究。第二阶段试验的目的是确定治疗效果和副作用。在这一阶段的临床试验过程中，研究人员会给患者使用所开发的药物来确定疗效。这些研究通常不够大以至能直接证明药物是否对患者有益，但可以为研究人员提供针对患者的药物安全性方面的额外数据。第二阶段试验的数据会用于细化研究范围和设计第三阶段方案。II期试验通常持续几个月到两年，大约33%的药物会进入了III期。
III期：III期试验通常涉及200至3,000名患者。III期试验的目的是确定疗效和监测患者的不良反应。通过一系列的试验，研究者可以证明一种药品是否对特定人群有治疗作用。III期研究也是最长的临床试验，平均持续1到4年。大约25-30%的药物会成功进入到下一阶段的研究。
（4）药品注册申请与审批以及上市后持续研究(IV期)
通过I至III期的临床试验后，制药企业将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，制药企业将向监管机构提出新药注册申请（NDA，New Drug Application）。
新药申请获得监管机构审批后，制药公司才能最终生产并在市场推广该种药物。
新药上市后，随着大批的患者开始使用该类药物，药品生产企业应当持续考察新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并定期向监管部门递交报告。根据需要，制药企业还需按照监管部门的要求开展IV期临床试验，以进一步研究药物的疗效和安全性。
这里要聊聊为啥新药上市后还需要临床4期的监测。
因为历史上出现新药获批上市后产生过严重的医疗事故，最著名的就是“反应停事件”。
“反应停”的学名叫沙立度胺。上世纪60年代前后，欧美至少15个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应，很多人吃了药后的确就不吐了，恶心的症状得到了明显的改善，于是它成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语）。然而，服用这种药也妨碍了孕妇对胎儿的血液供应，导致大约大量“海豹畸形婴儿”出生。1961年，这种症状被证实是孕妇服用“反应停”所导致的。于是，该药被禁用，然而，这些国家受其影响的婴儿已多达1.5万名。
图： “反应停”导致的海豹畸形儿
资料来源：百度图库。
因此，一个药品从研发到上市，监管部门和制药企业都将对它进行全生命周期管理。医药公司药品上市后并非就可以躺着收钱了，还需要对药品的使用进行持续的大样本观测，以保证药品的有效性和安全性。
小结：CRO企业主要业务是辅助新药研发。一般新药研发需要经历药物发现阶段、临床前研究和临床研究三个阶段。根据所提供服务覆盖药品研发环节的不同，CRO可以分为临床前CRO和临床CRO。
二、CRO产生的背景和作用
1.CRO行业发展历程
CRO行业起源于20世纪70年代的美国，早期的CRO公司以公立或私立研究机构为主要形式，规模较小，只能为制药公司提供有限的药物数据统计分析的服务。
20世纪80年代开始，随着美国FDA对药品管理法规的不断完善，药品的研发过程相应地变得更为复杂，越来越多的制药企业开始将部分工作转移给CRO公司完成。多家CRO公司相继成立，CRO行业进入了发展期。
20世纪90年代起，美国本土药企在医保控费政策带来仿制药降价的压力下，行业竞争加剧，不断加大对创新药的研发投入，研发成本急速攀升。制药企业为了提高新药研发的效率，开始逐步调整药物研发体系，将CRO企业纳入其医药研发环节中，替代部分的研发工作，以控制成本、缩短周期和减少研发风险。与之相应的，美国头部CRO企业相继上市，利用资本的力量进行产业链上下游并购和全球商业布局，行业逐步进入成熟期和整合期。
美国CRO行业发展历程
资料来源：Tufts CSDD、彭博、中银国际证券。
2.CRO的作用：降低成本、缩短周期和分担风险
新药研发从立项到上市，耗时耗钱，面临较高的研发风险和潜在收益下降风险。根据德勤的研究报告，所有进入临床试验阶段的药物的研发周期在10年左右，而且成本也在不断上升。
一款新药的平均研发成本从2010年的11.9亿美元增长至2018年21.7亿美元，从实验室发现到进入市场周期平均需要10-15年。同时研发也存在较高的研发失败的风险，平均进入药物开发管道的5,000至10,000个先导化合物中，只有一个能最终获得监管部门的新药批准。而且由于新药的专利保护期一般只有20年，不断延长的研发周期和攀升的研发成本使得新药上市后享受到额专利销售期变短，降低了药物上市后潜在的收益。
因此，药企有既要缩短新药研发的周期、提高研发效率，又要控制研发成本、降低风险的强烈需求。
CRO公司作为独立的第三方研究机构，在药物研发领域高度专业化和规模化，并且拥有丰富的研究经验，能够以较低成本且高效的完成各个环节的研发工作，帮助药企缩短新药研发周期，降低研发成本，实现快速上市。
根据塔夫茨药物研发中心（Tufts CSDD）数据，有CRO介入的药品研发每个环节的周期能缩短25%至40%，平均缩短34.43%；外资医药企业的研发人员年平均薪酬33万美元，而CRO的研发人员年平均薪酬20万美元。
数据来源：Tufts CSSD,兴业证券，中银国际。
基于CRO成熟度的提高以及对更高收益的追求，越来越多的CRO企业凭借自身专业知识对研究品种进行筛选，并与拥有大潜力品种的制药企业形成战略同盟关系。
CRO以资金和服务投入方式共同开发新药，主动承担研发风险，并销售药品上市后的销售分成。
CRO的商业模式也从“单一外包收费”传统模式逐渐向长期战略合作转变，创新的商业模式，即“风险共担，利益共享”的合作研发模式。
2002年，昆泰就和国际制药巨头礼来和合作研发抗抑郁药物欣百达，开创和药企利益捆绑式的合作研发模式。
昆泰在药品上市前后现金投资1.1亿美元，提供超过500人的销售团队，获得的回报是欣百达在美国市场上市后前5年每年销售额的8.25%，及后续3年每年3%的销售收入提成。欣百达在上市后的前八年美国市场销售额144.74亿美元，昆泰获得的销售回报约7.48亿美元。
数据来源：彭博，中银国际。
对于药企而言，不仅是降低了研发成本，还能够分散研发可能失败的风险。大型跨国药企也逐渐接受这种与CRO企业风险共担、利益共享的业务模式。全球排名前30位的生物制药公司目前都至少有一个战略合作伙伴。
小结：CRO能够帮助制药企业缩短新药研发周期、降低研发成本和分散风险，成为新药研发过程不可或缺的重要环节。
三、CRO行业空间和成长性分析
1.CRO行业的市场空间
随着全球制药企业研发投资成本加大、研发周期变长、研发成功率降低，目前全球有超过一半的药企聘用专业CRO企业协助新药研发服务，以降低自身研发费用并控制风险。
在药企研发投入不断增加和外包意愿不断提高背景下，全球CRO市场规模持续增长。
根据南方所的统计，2012年至2016年，全球CRO行业的销售额由231亿美元稳步上升至326亿美元，年复合增长率达到8.78%，呈逐年上升趋势。2017年全球CRO销售额达350亿美元，预计2021年全球CRO销售额将达479亿美元，2017-2021年期间年均复合增长率为8%。
数据来源：美国药品研究和制造商协会，欧洲制药工业协会联合会，药明康德招股说明书。
在国内医药市场需求持续增长，医药行业细分趋势加剧、一致性评价标准落地、分级诊疗推进及CRO行业全球化趋势进一步加强等因素影响下，中国CRO行业飞速发展，过去几年增速保持在20%以上。
据南方所的统计，2012年至2016年，我国CRO行业的销售额由188亿元迅速上升至465亿元，年复合增长率达到25.41%。
考虑到国际制药企业未来将继续增加CRO服务占整体研发投入的比例，中国CRO企业将在未来较长一段时间内持续受益于该类业务的转移趋势，预计将国内企业继续保持高速增长态势。根据南方所预测，2017年中国CRO市场销售额达559亿元，2021年市场销售额将达1,165亿元，2017-2021年期间年均复合增长率为20.32%，我国CRO产业将实现跨越式发展。
数据来源：美国药品研究和制造商协会，欧洲制药工业协会联合会，药明康德招股说明书。
2.CRO行业成长驱动力分析
从专业机构的预测的数据来看，目前全球CRO行业仍处于较快的发展期，国内市场相比全球来看，增速更加迅速。
那么未来CRO行业成长驱动力在哪里？
先给出分析的范式：CRO行业市场规模=医药研发费用*渗透率。
如果CRO行业规模要继续扩张，要么全球医药研发费用增长，要么CRO渗透率提升，或者两者均提升。
（1） 全球医药研发投入情况
从医药研发管线数据来看，全球在研新药数量保持稳定增长态势。尤其是2011年以来，增幅明显。2011年至2018年，在研药物管线规模复合增长率为6.7%。
数据来源：Pharmaprojects。
医药研发费用也随着研发管线的规模增加而扩张，Syneos预计2022年将突破2000亿美元规模。
从医药研发费用来源来看，对于大型制药企业，研发投入的资金来源主要为自身经营的现金流，研发投入增速较为稳定，通常为3%左右。而小型制药企业研发投入的资金来源主要为对外融资，随着金融危机的影响基本消除，小型药企的研发投入呈现高速增长。
不过医药研发整体受限于投资内部回报率的逐年下降，企业大幅增加研发投入动力较小，整体上研发投入预期保持较为平稳的增长。
各类型药企研发投入复合增速
数据来源：Syneos,兴业证券。
（2） CRO渗透率情况
全球CRO行业的渗透率稳步提高。塔夫茨药物研发中心的数据显示，CRO渗透率由2008年27%提高到2015年39%，预计2020年将达到50%。2013-2017年,美国的研发外包比率从36.9%上升至41.8%，中国的研发外包比率从25.8%上升至30.6%。
数据来源：Tufts，弘则研究。
注：CRO渗透率=CRO外包规模/全球药物开发支出
中小型生物科技企业兴起，推动CRO行业增长。
全球外包趋势需求增加，中小型生物制药公司是主要增长来源。中小型医药公司因其轻资产和人员精而少的特点，其在研药物的推进过程很大程度依赖于能够提供全流程CRO服务的企业。
全球在研的药物项目中，超过80%来自于中小型药企，其中来自于小型药企的比例近三年稳定在74～84%水平。
数据来源：Syneos官网。
从美国FDA新药批准的数据来看，近10年来由中小型生物科技药企研发上市的新药占比为42%。
数据来源：FDA，弘则研究。
注：大型制药企业指《美国医药经理人杂志》公布的2017年全球制药企业排名TOP50。
（3） 国内CRO行业受益于工程师红利和内需增加
工程师红利
CRO是人力密集型行业，人力成本的优势带来更低的获客成本，订单获取能力强。
不同于一般性制造业，CRO对劳动力素质要求较高。
CRO是一个多学科深度交叉、协同发展的产业对技术人员的依赖性强。员工的素质往往对服务质量有着决定性作用。以康龙化成为例，公司招股说明书公布的数据显示，科研生产人员中博士占比为7.56%，硕士占比为33.21%,本科占比为46.06%。科研人员几乎全部是接受过本科以上的高等教育人才，而研究生以上学历在科研人员中占比超过一半。
国内硕博人数逐年攀升进入工程师红利期。随着高等教育的大规模扩招国内的本硕博人才供给进入井喷期。高素质人才成本低、效率高、质量好，使国内的CRO产业技术水平能与全球其他地区比肩，同时为CRO产业的转移提供了巨大的成本优势，是我国CRO行业快速崛起的重要因素。
数据来源：国家统计年鉴。
从上市企业公布的人工平均成本来看，国内人工成本优势明显。泰格医药2018年平均人工成本分别只有16万元/人，子公司方达医药由于59%员工位于美国，2018年平均人工成本达到30万元/人。跨国CRO企业InVentiv Health、ICON以及PRA等2018年平均人工成本分别为97万、55万、55万元，国内企业人工成本优势明显。
国内平均人工成本优势明显
数据来源：海通证券。
不过这里需要指出的是，虽然CRO存在产业向低成本地区转移的趋势，但临床前CRO和临床CRO的流动性不同。
药物发现阶段的CRO业务人力成本占比大，对人力成本的敏感度更高，转移会更方便和迅速。而临床CRO由于各国药品上市法规的限制，国际多中心的转移不会太明显，但国内广阔的医药市场会持续吸引外资在国内开展临床以谋求在中国上市。
国内需求增加
从总局药品评审中心的数据来看，国内新药研发项目规模逐年扩增。
2008-2018年国家药品审评中心国产1类创新药受理品种数量
数据来源：药品审评中心，兴业证券。
国内上市药企研发费用保持30%以上的增长。伴随带量采购、DRGs等医保控费政策的实施，传统仿制药企业利润率下行，药企被迫向创新方向转型。国内上市药企研发投入快速增长。2019年前三季度，国内上市药企计入费用的研发支出为218.8亿元，同比增长33.5%，高于2018年的增速。
国内上市公司研发费用的增长及占营业收入的比例
数据来源：wind，安信证券。
国内新药研发融资额持续增长。根据Wind医药库的统计，2019年三季度国内一级市场新药研发领域融资金额为330.28亿元，同比增长32.2%，融资事件数量为107件，同比增长30.55%。
国内新药研发领域融资额持续增长
数据来源:WIND,安信证券。
从2019年的三季报的数据来看，CRO行业保持高景气度。细分板块营业收入和扣非净利润增速保持均超过25%的增长。
数据来源：WIND。
小结：受益于全球药企研发投入的平稳增长以及渗透率的逐渐提升，CRO行业全球市场规模未来3年有望保持超过8%的增速。国内CRO行业还处于快速发展期，受益于“工程师红利”带来全球产能的转移及内需的增长，未来3年有望保持超过约20%的增速。从CRO上市企业披露的财务数据来看，行业目前仍处于高景气度阶段。
四、CRO市场竞争格局和A股相关企业
1.CRO行业竞争激烈，行业集中度逐年提升
从全球CRO行业企业竞争来看，总体上竞争较为充分。据统计，全球范围内有超过1,000家企业从事该行业，但提供全面服务的企业相对较少。
新药研发过程的复杂化与不同CRO公司发展路径的差异化，导致全球CRO公司业务体量两极分化极为严重，具有极高的行业集中度。截至2016年底，全球前十大CRO公司垄断了40%以上的市场。
CRO行业市场向龙头集中趋势明显
注：上述名单中Covance已经被LabCorp收购；INC和Inventiv已合并为Syneos。药明康德于2017年首次进入前10，排名第9位。
2.A股CRO企业概况
A股CRO相关的上市企业有药明康德、康龙化成、泰格医药、昭衍新药、美迪西和药石科技。由于CRO行业景气度高叠加政策扶持，这些公司基本都是近两年才上市的次新股。
当然，还有部分比较早上市的企业有涉足CRO领域。如博济医药、ST百花（南京华威）、量子生物（睿智化学）、太龙药业（新领先）、亚太药业（新生源）。由于这些公司股东或者业绩存在一定的瑕疵，这里就不做进一步的分析了。
A股CRO上市企业营收和业务布局情况
数据来源：上市企业年报，海通证券。
药明康德收入体量最大，覆盖业务领域最广。2018年临床前CRO收入51.1亿元，收入占比53%；CDMO&CMO业务2018年收入27亿元，收入体量同样国内领先。另外美国区实验室服务业务提供细胞和基因治疗等CRO服务，2018年该部分业务收入12.04亿元。
康龙化成收入体量排第二，2018年收入29.1亿元。主要业务在临床前CRO和药品商业化阶段的CDMO。
泰格医药2018年营收23亿元，其中，临床CRO收入19亿元，为国内临床CRO龙头。从行业规模来看，临床CRO目前也是医药外包市场空间最大的细分领域。子公司方达医药丰富了泰格医药临床前业务领域，平台化日趋完善。
昭衍新药业务主要集中在临床前的安全评审阶段。药石科技业务主要覆盖药物发现阶段，提供分子砌块，目前在往下游CMO领域进行布局。美迪西的业务主要是临床前CRO的药物发现和生物分析领域。
这3家企业目的收入体量相对较小，未来向向下游拓展的空间较大。
3.A股CRO企业和海外上市企业数据对比
海外CRO龙头企业估值情况：
数据来源：东方财富网，数据截止2019年11月8日。
A股CRO企业估值情况：
数据来源：东方财富CHOICE，数据截止2019年11月8日。
从中外CRO企业的估值情况来看，由于国内相关企业的收入和业绩保持高速增长，PE水平相比海外企业平均20多倍的估值明显溢价。从PB来看，A股CRO企业平均12倍，仍远远高于海外企业平均4倍PB的估值。
如果按1美元兑7元人民币汇率换算过来，药明康德市值已经高达到198.6亿美元，排名全球第二，已然超过了行业龙头美国控股实验室（LH））163.5亿美元的市值。不过药明康德2019年前3季度营收合计13.26亿美元，约只有美国控股实验室的15.4%。
因此，如果未来业绩增速出现换挡，A股CRO企业存在估值下杀的风险。
小结：从发展趋势来看，未来CRO行业将呈现强者恒强的趋势。A股中，重点需要关注龙头药明康德、泰格医药以及具有向下游拓展能力的药石科技、昭衍新药。不过目前A股CRO企业估值较贵，需跟踪企业业绩增速能否维持，谨防估值压缩风险。
五、风险提示
1.竞争加剧导致价格下行
随着CRO行业景气度的上升，新进入竞争者增加，在服务质量不及头部CRO公司的情况下，为了吸引客户，采取低价竞争模式。恶性低价竞争有可能影响整个CRO行业的价格体系。
2.行业景气度不及预期
药企的研发投入是CRO繁荣的基础，以及外包意愿的提升，使得CRO的市场规模不断增加。如果全球经济出现下滑，药物研发投入费用和外包意愿可能下降，导致行业景气度减弱。
3.行业天花板和集中度提升面临的挑战
下游创新药企业总会培育起多个供应商以保证自己的议价力，且保证研发环节分散到多个厂家以保护知识产权。
4.估值压缩风险
如果CRO相关企业未来业绩增速不及预期，在目前高估值的背景下，存在戴维斯双杀的可能。
以上仅为个人分析，不作为投资建议。股市有风险，投资需谨慎!