关于HER2-targeted drugs作用机理的一些思考

最近医药情绪低落,每天午饭时间听到的都是风光电储研究员的高谈阔论和医药及消费研究员的长吁短叹。sign,只能抓紧熊市赶紧学习,期望牛回的时候能够日进斗金有钱吃面。

1. 曲妥珠单抗trastuzumab的作用机制

Ø  MOA

1))曲妥珠单抗通过结合到HER2的domain II抑制HER3磷酸化,从而抑制下游的PI3K/AKT通路,导致细胞周期停滞。

2)ADCC效应:FcγR与曲妥珠单抗 Fc区域的结合启动ADCC过程,最终导致效应细胞分泌穿孔素和颗粒酶。

Ø  存疑的机制

1)是否影响HER2二聚化?

曲妥珠单抗影响HER2的二聚化理论存在争议:曲妥珠单抗对 HER2 异二聚化没有显著影响,对HER2 同源二聚化增强;

2)是否影响HER2磷酸化?

曲妥珠单抗增加HER2 磷酸化,同时抑制 HER3 磷酸化。

3)是否通过HER2内吞诱导HER2降解/下调HER2表达?

曲妥珠单抗结合到HER2上之后,HER2会发生内吞,但是2h之内曲妥珠单抗就会从HER2上解离下来,HER2会被recycle到细胞膜上。没有研究证实曲妥珠单抗能够通过内吞或者其他方式引起HER2的下调。

Ø  耐药机制

1)持续激活的 PI3K/AKT 信号通路、激活 PI3K 的 p110α 亚基突变和/或缺失PTEN在曲妥珠单抗耐药中起关键作用;

2)一些 BC 细胞表达截短的HER2,缺乏胞外区域,阻止曲妥珠单抗结合;

3)其他酪氨酸激酶受体的过度活化,如胰岛素样生长因子-I 受体 (IGF-IR),bypass HER2通路。

2. Enhertu的作用机制

Ø 阻碍异二聚化;

Ø 内吞后,payload释放,进入细胞核,kill the tumor cell;

Ø ADCC效应;

Ø 旁观者效应:

进入细胞核的payload在kill the tumor cell之后被释放出来,攻击其他tumor cell;或者在结合到HER2上时,linker在低pH环境下降解,payload被释放,攻击附近的tumor cell。

3. GSK耗资1亿美元首付款获得Mersana Therapeutics一款靶向HER2新表位的HER2 ADC药物XMT-2056

Ø  ADC结构:

1)抗体:HT-19

HT-19是一种HER2靶向抗体,但它结合一种新的表位,不与曲妥珠单抗或培妥单抗竞争结合。

2)Payload:新型STING激动剂

STING激动剂可能是肿瘤裂解产生的DNA激活cGAS,促使合成cGAMPs。cGAMPs被APC细胞和T细胞中的干扰素基因刺激蛋白(STING)识别,诱导Ⅰ型干扰素(IFN)介导的先天性免疫反应。

Ø  联用:

XMT-2056与曲妥珠单抗或培妥珠单抗联合应用时可提高抗肿瘤活性,同时显示出剂量依赖性。活性的提高可能是由于与非重叠表位结合或Fc受体聚集增加了内化。

4.  一种靶向domain IV & domain II双抗

Amplification and overexpression of HER2 (human epidermal growth factor receptor 2), an ErbB2 receptor tyrosine kinase, have been implicated in human cancer and metastasis. A bispecific tetravalent anti-HER2 antibody (anti-HER2-Bs), targeting two non-overlapping epitopes on HER2 in domain IV (trastuzumab) and domain II (39S), has been reported to induce rapid internalization and efficient degradation of HER2 receptors. In this study, we investigated the molecular mechanism of this antibody-induced rapid HER2 internalization and intracellular trafficking. Using quantitative fluorescent imaging, we compared the internalization kinetics of anti-HER2-Bs and its parental arm antibodies, alone or in combinations and under various internalization-promoting conditions. The results demonstrated that concurrent engagement of both epitopes was necessary for rapid anti-HER2-Bs internalization. Cellular uptake of anti-HER2-Bs and parental arm antibodies occurred via clathrin-dependent endocytosis; however, inside the cells antibodies directed different trafficking pathways. Trastuzumab dissociated from HER2 in 2 h, enabling the receptor to recycle, whereas anti-HER2-Bs stayed associated with the receptor throughout the entire endocytic pathway, promoting receptor ubiquitination, trafficking to the lysosomes, and efficient degradation. Consistent with routing HER2 to degradation, anti-HER2-Bs significantly reduced HER2 shedding and altered its exosomal export. Collectively, these results enable a better understanding of the mechanism of action of anti-Her2-Bs and can guide the rational design of anti-HER2 therapeutics as well as other bispecific molecules.

文章指出,同时靶向HER2的两个不同表位对于迅速的内吞非常关键。曲妥珠单抗2h之内会与HER2解离,HER2可以重新被回收到细胞膜上;而双抗可以始终和HER2保持结合的状态,促进HER2被泛素化降解。

个人总结,欢迎批评指正:

靶向HER2的大分子药物,都是在单抗与HER2某个表位结合的基础上叠加其他额外效果,可以理解为单抗打底,ADC或者双抗在打底的单抗基础上进行叠加,层次不断丰富。

(1)单抗(以曲妥珠单抗为例)

首先结合到domain II,然后通过抑制HER3的磷酸化(抑制二聚化效果不明确、HER2磷酸化效果可能是增强效果),抑制下游的PI3K/AKT通路,使得细胞周期停滞;

内吞之前,Fc段可以发挥ADCC效应;

诱发HER2内吞,但是2h之内曲妥珠单抗会从HER2上解离下来,HER2被重新回收回到细胞膜上,因此不会下调HER2的表达;

(2)ADC(以enhertu为例)

通过曲妥珠单抗结合到HER2的domain II,ADC富集到肿瘤微环境中,linker可能在pH较低的环境下解离将payload释放出来,杀伤周遭的肿瘤细胞(不管HER2表达水平如何);

曲妥珠单抗Fc段的ADCC效应;

曲妥珠单抗诱发HER2内吞,将ADC分子带到细胞内,payload被释放出来,进入细胞核发挥肿瘤细胞杀伤作用,payload从该细胞中被释放出来,杀伤周遭的肿瘤细胞;

(3)双抗(靶向不同表位)

结合HER2后抑制HER3磷酸化,从而抑制下游PI3K/AKT通路,使得细胞周期停滞;

通过结合HER2的不同表位可以加速内吞速度,且内吞后可以实现与HER2始终不解离,从而促进泛素化降解,实现HER2表达下调;

由于内吞加速,因此Fc段引发的ADCC效应应该显著弱于单抗。至于减弱的ADCC效应能否被增强的HER2表达下调所弥补有待临床数据证明。

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