深度分析 | BioAtla:新型ADC药物研发公司,buy-on-dip time?

作者:蹊之

微信公众号:蹊之美股生物医药/CaesarBiotech

主要公司:BioAtla, Inc. (BCAB)

投资要点

1. 公司研发的经CAB(Conditionally Active Biologics)技术改造的抗体接触到酸性条件下靶点(肿瘤微环境为酸性环境),才会被激活,且激活是可逆的,能解决抗体类药物的on-target正常组织毒性问题(on-target, off-tumor toxicity),这一技术能应用于抗体药、ADC、CART、蛋白等不同生物类药物的研发,也能用于炎症,自身免疫疾病,皮肤病等领域;

2. AXL靶点的药物研发之前有很多失败,而公司采用CAB技术后,这个靶点上的早期数据非常不错,是公司的一大亮点。肉瘤的治疗方案很少,效果很差,是个较大未被满足的市场;

3. 公司这两个CAB技术的ADC药物有不错的早期验证结果,疾病指征正在向多种实体瘤扩展,这两个管线技术上优势明显。2021年下半年,AXL和ROR2两个管线有2期临床试验的期中数据发布,后续数据有可能未来用做FDA申请,这是个重大催化剂,也标志着疾病指征向常见病肿瘤扩展;

4. 公司目前6个月IPO限售解禁期已到,股价从前期高点$76回调至目前的$38左右,短期回调较大。目前的市值12亿左右,可在企稳后考虑建仓,1年目标价$70/sh。主要风险:在于有效性数据的不确定性,毕竟目前的早期数据非常有限,药物的安全性能否证明CAB的机制是起效的,还有的风险如临床试验延期等。

一、催化剂时间

1. 2021年11月份公司将在CTOS(the Connective Tissue Oncology Society)上公布1期骨肉瘤的数据;

2. BA3011和BA3021的2期期中临床数据将在今年下半年公布数据,这两个管线均有相应靶点阳性的肉瘤和非小细胞型肺癌指征;

3. BA3021针对铂类耐药的卵巢癌患者的2期临床试验于2021年上半年将在美国和加拿大开展;

4. BA3021头颈部鳞癌的2期临床试验在2021年下半年开始;

5. BA3021联合PD-1治疗铂类耐药的卵巢癌患者的2期临床试验将在2021年下半年开始。

二、公司技术特点

肿瘤微环境中异常的代谢造成微环境偏酸化。正常葡萄糖的代谢,在氧气充足情况下利用线粒体氧化磷酸化产能,厌氧下则利用糖酵解产能。而在肿瘤微环境中,即使在氧气充足情况下,细胞仍然选择糖酵解作为主要能量代谢形式,即沃堡效应(Warburg effect,1931年诺贝尔奖)。由氧化磷酸化到糖酵解的转变,葡萄糖摄取量和乳酸累积量会逐渐升高,乳酸积累量的不断增加,使肿瘤微环境偏酸化。

利用肿瘤微环境偏酸性的特征,公司研发了Conditionally Active Biologics(CAB)技术,筛选、识别对pH值具有一定敏感性的CAB蛋白,改造过的携带药物的CAB抗体接触到酸性条件下的靶点,会被激活,且激活是可逆的,即当抗体游离到也表达该靶点的正常组织(PH值7.4以下)时,不会被激活。在临床前数据中,显示CAB抗体对PH值有特异性激活(下图),和non-CAB AXL抗体对比,同剂量下肝毒性更低,血清浓度更高,半衰期更长。这种技术也可以应用到双抗和CAR-T上。治疗指征上也不限于肿瘤,比如炎症和自身免疫性疾病,皮肤病等都是其技术应用的地方。公司目前的专利非常多,具有制作CAB抗体专利的同时,也包括此技术在ADC,多特异性抗体,CAR-T,抗体,蛋白等上的应用。

三、公司研发管线

下图为公司的管线及催化剂时间

1. BA3011-AXL靶点

BA3011的指征是包括肉瘤的实体瘤,骨肉瘤预后差,可选治疗手段少,蒽环类为基础的方案是一线化疗方案,但有效率仅为10~25%,没有已获批的精准治疗,公司文件预估二线骨肉瘤治疗人群约在10000-15000间,50%表达AXL阳性,则约有5000-7000患者适用BA3011。肉瘤市场尚有很大未满足的需求。

AXL靶点之前失败的很多,此前礼来的olaratumab(靶向PDGFRa)曾在2016年短暂上市,其2期数据olaratumab与doxorubicin(化疗)联用对比doxorubicin单药,治疗肉瘤的OS是26.5个月vs14.7个月,获得了FDA加速审批上市,指征成人晚期软组织肉瘤(STS)组织学亚型,但在3期临床失败后退市。该药上市不到两年总销售额达到$562M。还有Genmab也有同一个靶点的ADC药物,因为毒性太大,在2020年11月24日停止研发。ALX这个靶点在多个肿瘤中表达,比如胰腺癌,结肠癌,黑色素瘤,CML等,但在正常组织中也会有少量表达,这也导致ADC药物毒性太大,最终失败的原因。

ACAB的这个靶点药物BA3011早期数据不错,在1期临床剂量评估中入组了55个多种实体瘤患者,主要包括骨肉瘤19例、胰腺癌12例、非小细胞肺癌(NSCLC)4例等。试验中发现,在AXL高表达的患者中,缓解更好,10例AXL高表达患者中(指组织表达量>70%),8例观察到肿瘤缩小,5例确认PR(4例肉瘤,1例NSCLC),2例进展。

在2例进展患者中,1例为晚期胰腺癌,另1例为平滑肌肉瘤,后者提供的组织活检样本是在进入试验前一年手术中获取的样本,因此AXL表达可能不太准确,而另一例AXL高表达的平滑肌肉瘤患者则是达到了PR,治疗1年后手术切除(下图2的LMS)。此外没有观察到表达AXL的正常组织有严重不良事件(on-target, off-tumor toxicity)。4个PR的肉瘤患者,AXL表达均大于70%。

肺癌上有意思的结果是,共4名患者,2名AXL阴性患者无效,1名患者不能评估,1名患者AXL阳性,获得了70%肿瘤缩小的结果,这名患者是NSCLC的IV期患者,并且是使用PD-1后治疗失败的患者,这对应的NSCLC的PD-1治疗失败后的患者,见下图。这个指征的市场非常大。

对于骨肉瘤患者,治疗手段非常有限,目前的数据足够支撑早期的POC验证。目前公司已发起2期临床试验,为单用或者和PD-1联用治疗AXL高表达的超过12岁的软组织骨肉瘤(AXL表达大于50%),还有AXL高表达的NSCLC患者(使用PD-1和EGFR抑制剂后进展的患者)。2期临床试验分为part1和part2,part1主要为期中分析,如果有不错的效果,就开始part2,part2将招募200名患者。

安全性上,主要观察CAB机制是否能很好的应对正常组织表达AXL的问题,目前尚未看到明显的针对正常组织AXL的毒性问题,毒性反应主要表现在子弹头MMAE的ADC相关毒性问题上,药物的半衰期在4天,已经高于非CAB技术ADC药物的两倍,3-4级的药物副反应发生率在22%(2/9),主要为呕吐和中性粒细胞减少,但是没有患者因为这些副反应而停止临床试验的,与MMAE相关的正常肠道表达AXL的毒性主要为便秘,这一数据在Genmab的药物enapotamab vedotin中,1-2级的发生率为49%,3-4级的为9%,而BA3011的便秘比enapotamab vedotin要低2-3倍,外周中性粒细胞减少的发生率为18%,也是enapotamab vedotin的一半,所以后续需要观察,随着患者数目增多,安全性是否还能保留。

2. BA3021-ROR2靶点

ROR2在肺癌,头颈部肿瘤,黑色素瘤和乳腺癌上表达较高,公司之前完成了BA3021的1期计量爬坡试验,观察到了1个CR和3个PRs,这个CR患者为ROR2阳性的黑色素瘤患者,这名患者之前使用过PD-1,以及PD-1联合CTLA-4的组合,1名PR为头颈部鳞癌,也为ROR2阳性的已用了4线治疗(包括cetuximab和PD-1)PR的,还有2名患者为ROR2阳性的NSCLC患者,这两名患者之前都用过PD-1,这些患者的计量都是使用BA3021的RP2D计量。副反应上,大于3级的主要还是MMAE的药物毒性,基本都是可逆的或暂时的。目前这一管线的单药治疗和联合PD-1治疗已开展临床试验,病种包括ROR2阳性的使用过PD-1的NSCLC和黑色素瘤。

3. BA3071-CTLA-4靶点

这个管线与百济合作,百济取得其全球商业化权利,并负责所有的研发,工厂费用,及全球销售,后续临床试验等均由百济负责,单药及联合PD-1(百济的PD-1)的临床试验将在2021年开始。值得注意的是,Himalaya Therapeutics买入了公司包括AXL和ROR2这两个靶点候选物的大中华授权。

4. 其他:CAB技术的双特异性抗体

这几个药物基本都在临床前,主要是采用CD3加上一个肿瘤特异性抗原的双抗,临床前有不错的数据,目前EpCAM/CD3和B7-H3/CD3在2020年下半年已开始进入临床前,还有在评估的靶点有EGFR/CD3和Nectin-4/CD3,Nectin-4同样有采用CAB的ADC药物,这些都将在2022年年底前完成IND申请。

四、公司财务

截至2021年3月底,现金有$221.2 million,公司认为目前现金使用至2023年。

五、机构持股情况

这是2021年1季度机构持仓情况,公司于2020年12月16日上市,在2021年一季度,公司股价有大幅上升,可以看到FMR,Wellinton,Vanguard有大幅买入,也就是说股价是被他们买上去的,而像Baker Bros,Boxer,Janus等生物基金持仓没有明显的变化,目前公司刚到解禁期。

蹊之美股生物科技 / CaesarBiotech

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