作者：蹊之
微信公众号：蹊之美股生物医药 / CaesarBiotech
主要公司：Sutro Biopharma, Inc. (NASDAQ: STRO)
抗体-药物偶联物（Antibody–drug conjugates ADCs)药物是肿瘤治疗领域内发展飞快的一类药物，它具有抗体药的高选择性、稳定性、不错的药代动力学，同时具有小分子细胞毒性药物强力肿瘤杀伤作用，具有较大的治疗窗口。可以说集中了抗体和小分子药物的优势，但研发技术壁垒极其高，最终临床试验成功率非常低。Sutro Biopharma的蛋白合成技术非常特别，采用无细胞技术生产蛋白，效率高，同时还能加入非天然氨基酸序列加强特异性位点偶联，对于ADCs药物、细胞因子为基础的药物、双特异性抗体等药物的研发非常具有优势。公司目前的研发进展虽然尚早期，但综合考虑，公司目前的市值却是极其合理，值得一看。
投资要点
1. 公司是目前唯一一家具有无细胞蛋白生产技术的公司，对于ADCs药物、细胞因子为基础的药物、双特异性抗体等生物药物的研发非常具有优势，与其合作的大公司如MERCK、Celgene进一步证实了公司的研发平台的有效性。
2. Sutro的管线相对丰富，STRO-001和002初步数据不错，今年年末会有进一步的数据读出，结合之前的临床数据分析，结果值得期待；
3. 近期公司股价跌幅较大，较最初发行时的最高点几近腰斩，市值已跌至公司现金附近。结合公司独特的技术平台、管线的研发进展和公司具有的现金，目前公司市值极其合理，有很不错的安全边际，值得关注。
一、公司简介
Sutro Biopharma拥有一个独特的蛋白合成平台XpressCFTM，用来研发下一代的蛋白治疗药物，指征主要为肿瘤和自身免疫疾病。研发药物的种类主要为细胞因子为基础的衍生药物，肿瘤免疫药物，ADCs药物（antibody-drug conjugates），双特异性抗体等。公司是目前唯一一家具有无细胞蛋白生产技术的公司，这种技术能比较高效的修饰细胞因子，也能快速的筛选抗体，同时有非天然氨基酸的特异性位点耦合技术，能增加药物的均质性和安全性，这类药物的研发壁垒高，大公司青睐有加。
二、XpressCFTM平台
传统的基于细胞的蛋白合成方法，由于需要细胞系生产蛋白，速度较慢，而且后续还要不断变更调整细胞系，以达到临床前、临床试验的用药需求，且不能生产带有非天然氨基酸的蛋白质。Sutro的技术平台合成蛋白不需要细胞系，是一种无细胞（cell-free）蛋白生产技术，不用反复的调整新的细胞系，就能快速生产蛋白（小于24小时），而且也能插入非天然氨基酸序列，用来做特异性位点的修饰，用来连接linkers。因此XpressCFTM在多种药物蛋白分子中非常有优势（见下表，数据来自于公司文件）。下表可以看到在ADCs药物、双特异性抗体、细胞因子类药物的研发中XpressCFTM都非常有优势。
在专利保护上，技术壁垒和药物研发都比较全面。见下图，数据来自公司文件。
三、公司管线进展及分析
公司的In-House管线（图片来自公司主页），管线目前进展最快的ADCs药物的研发，已有3个进入临床试验，其他的管线还包括双特异性抗体，细胞因子为基础的药物，双特异性抗体的ADCs药物。
1. STRO-001 CD74 ADC管线（NCT03424603，clinicaltrials.gov）
1.1 药物靶点及指征：
靶点CD74是个跨膜糖蛋白，主要负责MHC蛋白的合成和转运。CD74在约90%的B细胞肿瘤中表达，这些肿瘤包括了多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma MM）和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma NHL)。正常组织中CD74表达非常少。CD74抗原可以被快速内吞，是ADCs药物的理想靶点。
1.2 ADCs药物STRO-001的特点：
这个ADC药物采用⾮天然氨基酸修饰技术unnatural amino acids (UAAs)来制造位点特异性ADCs（特异性位点偶联技术的一种），使用不可裂解型连接子（linker），使每个抗体固定携带2个SC236（这是美橙木素⽣物碱衍生物maytansinoids），同时技术上采用公司的XpressCF+TM的无细胞抗体生产技术，根据耦合的效率、细胞杀伤能力以及PK等属性，优选在抗体SP7219上的特异性位点，用不可裂解连接子连接SC236。下图为技术路径，图片来源公司文件。
因此，STRO-001的优势是均质性好，药物的抗体/药物比稳定，这个在ADCs药物中通常是最重要的难点。由于使用不可裂解型连接子，ADCs药物在血液中可能会有更好的稳定性，药物在血液中非特异性的释放也较少，也没有旁观者效应（bystander effect），副作用可能会相对较少。当然以上仅是个人根据技术上的特点推测药物的优势，临床试验上是否真有这样的效果，还需继续观察才行。
1.3 药物管线临床前试验及临床试验数据
STRO-001的临床前试验表明，在体外试验和猕猴上的有效性和安全性非常不错，当然，临床前数据好这并不代表什么，主要还是要看临床试验的结果。
STRO-001-BCM1的一期临床试验，这期临床试验主要分为计量爬坡试验部分（Dose Escalation）和计量扩展部分（Dose Expansion），目前计量爬坡试验已出来部分结果，能分析的患者达到21名。用药的方法为Dayt 1 和Day 15，4周为一个周期，不同计量分为7个组，分别是0.05, 0.075, 0.15, 0.27, 0.43, 0.65 和 0.91 mg/kg。NHL主要包括large B-cell lymphoma (DLBCL)，Burkitt’s lymphoma，composite DLBCL/FL。MM组的中位治疗数（Prior Therapy）为6（3-11），NHL的中位治疗数为4（2-12），总的中位治疗数为6（2-12）。其中，8例患者之前做过自体干细胞移植，1例患者做过亲属同种异体干细胞移植，1例患者做过非亲属同种异体干细胞移植，2例患者做过CAR-T治疗。baseline上可以看到患者都非常的晚期，几乎是没有任何其他有效办法了，才入组的。
安全性上，大部分与用药相关的AEs都为grade1-2，没有出现过眼毒性，2个计量依赖性毒性DLTs的血栓患者，肿瘤为巨块型，肿瘤大于15cm。大于Grade3的副反应中，血栓事件和低钠血症被调查员评估为有可能（“Possibly”）与药物相关。（见下图，图片来自公司文件）。
有效性上，有一例DLBCL患者在用药2个cycles后获得肿瘤消失（Complete Response CR），在持续用药半年后（6个cycles），肿瘤复发。还有一名DLBCL患者在用药2个cycles后获得PR（Partial Response）。
管线现在在0.65mg/kg的MM上及0.91mg/kg的NHL上继续招募患者，初步的PK结果显示，药物的半衰期在37-47小时，血中ADA（Anti-Drug Antibodies）未监测到。预计今年年底可能会有更多的有效性数据发布。
2. STRO-002 FolRα ADC 管线（NCT03748186，clinicaltrials.gov）
2.1 药物靶点及指征：
靶点FolRα是个细胞表面糖蛋白，在卵巢癌和内膜细胞癌等多种肿瘤中高表达。在正常组织中表达很低。
2.2 ADCs药物STRO-002的特点：
STRO-002是抗FolRα的IgG1抗体（SP8166），采用可裂解的linker（dibenzocyclooctyne (DBCO) -3-aminophenyl-hemiasterlin），把药物连接在特异性位点上，这个特异性位点技术也是采用⾮天然氨基酸修饰技术unnatural amino acids (UAAs)，非天然氨基酸序列放在抗体重链的2个位置，因此，抗体能固定携带4个SC239药物(DAR=4)。抗体同样采用公司的无细胞蛋白生产技术（XpressCF+TM）生产抗体。
2.3 药物管线临床前试验及临床试验数据
STRO-002的临床前试验也是不错的，但还是那句话，临床前试验再好，不能代表后续临床试验的数据，临床试验目前正在招募患者，做计量爬坡试验，数据尚未出来，估计到今年年底会有部分数据读出。
3. 其他管线
3.1 BCMA ADC管线靶点为BCMA，指征为多发性骨髓瘤，是一个ADC药物。全球权益已授权给Celgene，目前的IND已完成，进入临床试验病人招募，这是公司第3个进入临床的药物；
3.2 还有三个双特异性抗体PD1-LAG3，BCMA-CD3，PD1-TIM3的权益是，Sutro拿美国权益，Ex-US为Celgene的权益，同时Sutro可以拿到milestone fee和Royalties。尚处于临床前研究；
3.3 细胞因子为基础的药物研发适合Merck合作的，指征为肿瘤和自身免疫疾病，尚处于临床前研究；
3.4 还有与EMD Serond的肿瘤药物的合作，主要是开发多个单抗和双抗的ADCs药物。尚处于临床前研究；
四、合作伙伴协议及管线
1. 与MERCK公司的合作
2018年7月与MERCK达成协议，针对免疫调节细胞因子的衍生物研发，主要指征为癌症和自身免疫疾病。多达3个合作研究项目，这是MERCK第二大的临床前I/O管线交易。首付款$90M（2018年已收），多达$1.6B的未来milestone fee，全球销售的low teen Royalties。
2. 与Celgene的合作
共$220M的现金+股权投资，未来有最多$800M的milestone fee，以及high single digit Royalties。
3. Sutrovax
采用公司的XpressCFTM技术生产肺炎球菌耦合的疫苗，Sutro占有Sutrovax的5.6%的股权，和标准的Royalties。目前Sutrovax已融资超过$170M。
4. EMD Serond
Sutro与之合作研发ADCs药物，和双特异性靶点的ADCs药物，多达$52.5M的未来milestone fee和不超过MERCK合作的Royalties。
五、财务、投资价值
截止2019年6月30日，公司有现金及等价物$168.2 million，上半年现金消耗为$36.3 million。2019年第二季度收入为$10.5 million，上半年收入$19.2 million，收入主要来源于Celgene，Merck和EMDSerono的研发合作费用。公司Q2运营费用为$24.2 million，上半年的运营费用为$47.1 million，Q2的研发费用为$16.1 million。
截止2019年8月8日，公司在外发行的股票为22,927,863股，目前公司的股价（8月26日收盘后）为$8.13/share，公司相应的市值为$186.4 million，公司目前的现金应该能支持公司运营2年不到，近期有可能会融资稀释股权。
投资价值
近期STRO股价跌幅较大，较最初发行时的最高点几近腰斩，市值已跌至公司现金附近。先看下最坏打算，公司年末有效性数据出来，如果临床数据很差，完全无效，或者毒性很大，停止1项临床试验，那么公司还有Celgene的授权管线和自身管线1项，还有超过$100million的现金，加上公司本身的独特的技术平台价值，以目前的市值计算也还算有安全垫。如果临床试验结果出来符合预期，那现在的股价是明显低估的。如果效果和耐受性都还不错的话，那么现在的股价是低的是极不合理了。对于公司的估值，考虑目前公司的管线太过于早期，专门去做估值，似乎意义不大。值得注意的是，公司股票日成交量很少。需要注意持仓组合风险。
六、公司管理层及大股东情况
下图是公司管理层既往的工作经历。 图片来自公司文件。
下图是截止2019年3月31日的公司管理层、董事及大股东的持股情况。
综上所述，公司是目前唯一一家具有无细胞蛋白生产技术的公司，对于ADCs药物、细胞因子为基础的药物、双特异性抗体等生物药物的研发非常具有优势，与其合作的大公司如MERCK、Celgene进一步证实了公司的研发平台实力。Sutro的管线相对丰富，STRO-001和002初步数据不错，今年年末会有进一步的数据读出，结合之前的临床数据分析，结果值得期待；近期公司股价跌幅较大，较最初发行时的最高点几近腰斩，市值已跌至公司现金附近。结合公司技术平台，管线的研发进展和公司具有的现金，目前市值极其合理，有很不错的安全边际，值得关注。
蹊之生物科技 / CaesarBiotech
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Disclosure:I/we are long STRO.
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