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谷美替尼是中国创新药企首次以中国公司主体身份在日本上市的药品，可为国产药品出海日本路径提供清晰的参考。
海和药物自主研发的MET受体抑制剂谷美替尼近日在日本上市，这是中国创新药企首次以中国公司主体身份获得PMDA（日本厚生劳动省药品医疗器械管理局）的认可。此前，中国有多款新药在日本获批，包括微芯生物的西达本胺、传奇生物的CARVYKTI，但都是通过授权转让给海外公司后，由境外公司向PMDA提交上市许可申请。
谷美替尼的日本上市许可申请，是基于关键性2期研究（GLORY研究）的数据。在获得1期研究数据之后，海和药物将日本患者纳入GLORY研究关键性2期国际多中心临床试验中，PMDA结合谷美替尼中日之间的研究数据，并大幅度参考了中国人群数据而批准了该药。2023年3月，谷美替尼治疗MET 14 外显子跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的适应症，已在中国获批上市。
GLORY研究全球主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授认为，谷美替尼是“中国创新药走向世界的又一重要里程碑”，“为中国创新药企开辟了一条出海日本的全新路径”。
陆舜教授
“对许多公司来说，将新药带到日本上市显得神秘且充满挑战。在我看来，日本比美国可操作性更强。日本有鼓励新药的定价环境，PMDA有明确清晰的咨询制度，并接受中国的人群数据，加上试验费用仅为美国一半。因此，只要按照日本的法规要求认认真真操作，就能在日本取得成功。”海和药物CEO董瑞平博士在谷美替尼获得PMDA批准后表示，出海日本一直是海和药物国际化战略的重要一环。
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董瑞平博士
董瑞平早年就读于日本九州大学医学院，曾在日本阿斯利康和施贵宝工作，拥有在日本长达近20年的经历。经过董瑞平团队比较美国和日本试验费用发现，日本的费用仅比中国高出一倍，而美国的试验费用比中国则高达3~4倍。
失去先发优势之后
MET受体抑制剂在国际上已有3款同类产品：诺华的卡马替尼、德国默克的特泊替尼及和黄医药的赛沃替尼。这些药物早在2010~2013年的早期研发中虽然取得初步研究结果，但科学界对于具有MET 14 外显子跳变的具体机制认知尚不足。
陆舜教授是MET 14 外显子跳变研究的先驱者之一，他告诉研发客，MET抑制剂的研发曾面临与EGFR基因突变发现类似的挑战。
尽管在上世纪60年代德克萨斯大学M.D. Anderson癌症中心的John Mendelsohn实验室已证明EGFR与肿瘤之间存在关联，但经过近40年探索，科学家和临床专家才证明EGFR基因突变是EGFR-TKI的生物标志物，可以预测其疗效。相似的，科学家在初期也不确定MET抑制剂对何种MET基因异常的患者更有效。
由此，三款MET受体抑制剂在乳腺癌与胃癌的1期试验以后，于2015年前后陷入停滞。
在此期间，陆舜在美国AACR会议上获悉克唑替尼对MET 14 外显子跳变患者的潜在疗效案例，他基于多年的临床经验判断，MET抑制剂或对该类患者有效。他向和黄医药当时的CSO（现任CEO）苏慰国博士建议针对此类患者开展临床试验。可惜，当时因二代测序的检测成本过高而受阻。
巧的是，2015年6月美国举行的ASCO年会上，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的同行向陆舜展示了针对罕见肺部肿瘤肉瘤样癌的研究成果：约25%~30%的肉瘤样癌患者中存在14号外显子的跳跃突变。
这一发现激发了陆舜在此患者群体中验证MET抑制剂疗效的灵感。他主导了赛沃替尼的临床研究，最终，赛沃替尼在2021年6月成为我国首个获批的靶向MET激酶的小分子抑制剂，也用于治疗MET14号外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者。其成功为后续MET抑制剂开发奠定了基础。
因此，当陆舜接手谷美替尼时，已具备丰富的经验和信心。谷美替尼由中国科学院上海药物所沈竞康与耿美玉研究员共同领衔、联合丁健与甘勇研究员合作研发，海和药物接续开发。
谷美替尼率先在中国和日本开展1期试验。之后，海和计划在美国、中国和日本开展关键2期试验，目标是涵盖这3个国家携带有MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者。
2019年8月，在陆舜的指导下，谷美替尼在中国开展了1b期试验。除了上海市胸科医院，全国多家研究中心也参与了这一项目。这些研究中心招募那些经过标准治疗但失败、不能耐受化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，同时他们的基线情况还包括MET跳变、扩增或过表达。
2019年12月，谷美替尼在日本PMDA进行了临床试验备案（CTN），并在近畿大学附属医院开始了1期临床研究，由肺癌专家中川和彦教授作为日本的主要研究者。1期试验结果显示，在200毫克剂量下3例病人及300毫克4例病人，日本人群PK及安全性数据与中国人群表现出高度相似，并无发生新的AE。基于这些数据，海和决定扩展其研究范围，将日本患者纳入关键性2期国际多中心临床试验中。
在美国，谷美替尼2020年3月获得了FDA的IND。2022年1月，FDA授予谷美替尼孤儿药资格（ODD），同样用于治疗具有MET基因变异的NSCLC患者。
在谷美替尼的研发过程中，特泊替尼在2020年3月获得日本批准，另一家竞争对手诺华的卡马替尼于2020年5月获得FDA批准，为谷美替尼带来了严峻的挑战。权衡利弊之后，董瑞平与陆舜认为美国不具备明显优势，决定放弃美国市场，集中资源在中国和日本全力推进GLORY研究。
以有限的日本人数据支持上市
截至2022年4月28日，GLORY研究中79例（日本患者约10%）经中心实验室确认为METex14跳变患者12个月随访数据显示：
由盲态独立影像评估委员会（BIRC）评估的总体客观缓解率（ORR）为65.8%，其中，初治患者的ORR为70.5%，经治患者的ORR也达到60.0%，总体人群的中位无进展生存期（mPFS）为8.5个月，其中初治患者达11.7个月，经治患者为7.6个月；总体人群的中位总生存期（mOS）为17.3个月，其中初治患者尚未达到，经治患者为16.2个月。安全性方面，整体安全耐受，常见不良反应包括水肿、头痛、消化道症状和肝脏转氨酶升高等，多为轻中度，合并用药安全性风险较低。
董瑞平回忆道，20年前他在日本工作时，日本的药物上市时间相较于欧美有4~5年的滞后。为了缩短这一差距，PMDA积极制定并推广ICH E5以及E17，鼓励全球多中心试验将日本纳入其中，GLORY研究就是藉由PMDA这些政策以有限的日本人数据支持谷美替尼在日本上市的成功案例。
谷美替尼的日本临床开发经验
在谷美替尼整个临床开发过程中，与PMDA的沟通交流是深入的，“我感受到PMDA对药物审评的严谨和细致。”董瑞平说。
PMDA会对研究计划、评价方法等给予建议。董瑞平说，中国公司应针对关键问题，做好充分准备，不要错过与PMDA请教的机会。 当然，咨询语言、沟通资料要使用日语。
在种族差异敏感性方面，PMDA有全面细致的考量，不仅涉及内在生物遗传因素，还包括外在医疗实践，关注药物在不同人种的安全性，确保产品不会对患者造成风险。
中日的临床试验原则在ICH GCP背景下没有太多不同。然而，董瑞平观察到一些在运营上的细微差别。日本医院在试验方案制定及实施中表现出极高的严谨性。一旦试验方案确定，日本医生会严格按照计划来实施和内控，确保每一步一丝不苟地执行。“这种严格遵循计划和承诺的做法，确保了试验的稳定性和高质量。”他说。
有调研指出日本的临床试验费用相对较高，但董瑞平团队经比较美国和日本试验费用发现，日本的费用仅比中国高出一倍，而美国的试验费用则高达3~4倍。“日本注重质量和精耕细作，人工费历来稍高，但从专业度和专注度来看，费用增加能被理解。”董瑞平说。
延伸阅读一场如何出海日本的讨论
董瑞平建议企业采取联合开发策略，将美国、中国、日本纳入早期研发计划，以降低成本并满足多国申报要求，特别是对于那些寻求国际化但预算有限的企业，日本是一个理想的起点。海和药物正计划以此模式推进多瘤种抗癌药的研发。
日本市场的商业化经验
今年2月，海和药物与日本癌症领域的领先公司大鹏药品成功签署了一项关于谷美替尼在日本、亚洲（不包括中国）及大洋洲的开发、生产和商业化的独家许可协议。在肿瘤药领域，大鹏药品与日本医院众多肿瘤专家建立着深厚的合作关系。在选择合作伙伴时，海和药物的首要标准是对方必须在日本拥有品牌影响力和医院网络实力。
此外，日本市场的销售成本相较于中国具有优势。这使得海和在与大鹏药品的合作中更有效提高利润空间。日本的医保准入定价为鼓励创新提供了有利的政策环境。董瑞平表示，这对中国公司而言极具吸引力。
至于进入日本市场的路径，董瑞平说，公司需要全面权衡出海策略。首先，如能像南京传奇与强生那样找到理想的合作伙伴，可以为产品在日本推广提供强大的支持，加速产品上市进程。
其次，公司的财务预算也是重要因素。如果公司资金充足，自行开展临床研究和注册申请是一个可行选择。如果公司资金紧张，通过license out转让给当地公司，早期获得资金回报，也不失为明智的策略。
第三，产品质量和竞争力是决定策略的关键因素。谷美替尼通过了PMDA对合作的原料药厂和制剂生产厂的严格核查，未来可以在中国生产，直接出口到日本。日本对于药品管理是非常细致、严格的，让董瑞平印象深刻的一个细节是，日本的处方药一般每一片剂上都刻上产品标记，如“244”，以确保医护人员以及患者在拿到药物时能识别出是哪种药物。公司在制定出海策略的时候应对产品质量和竞争力进行全面评估，确保经得起监管和市场的考验。
最后，公司需要充分了解当地法规和市场需求，制定合适的营销策略。对海和药物而言，将继续推进在日本乃至全球市场的开发，推动公司更多产品走向世界，为更多海外患者提供来自中国的高质量创新药物。
“我要向为此次成功出海日本付出巨大努力的中国和日本药品监管机构、海和药物团队、陆舜教授团队和国内多家研究机构、中川和彦教授教授团队，泰格医药团队和日本Cmic团队致以衷心的感谢。”董瑞平最后表示。
编辑 |姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
总第2156期
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