不久前，国际知名mRNA药物巨头Moderna在对Arbutus主动发起的LNP（脂质纳米粒，Lipid Nanoparticle）专利挑战中再度败诉。法院仍认定Arbutus的“435专利部分有效”、“069专利完全有效”。
这一判决结果公布后，Moderna股价直线下挫，而Arbutus盘中股价上涨一度接近翻倍。
Arbutus是何方神圣
为何国际核酸巨头Moderna会挑战一家“名不见经传”的公司？这就要从LNP对于核酸药物的作用及重要性谈起。
核酸药物进入细胞内发挥作用，要闯过3个主要难关：血浆RNase 酶降解及免疫清除、细胞膜屏障、以及被细胞内的溶酶体结合。因此，核酸类疫苗或药物要想成功起效，必须借助合适的递送载体。
LNP是目前广泛采用的一种核酸递送载体，通常由可电离脂质加上另外多种脂质组成。LNP可以有效包裹和保护核酸在到达靶点前维持稳定，同时能帮助其进入细胞，并在到达溶酶体前将有效成分释放，让核酸药物实现一键通关。
对此技术做出最大贡献的是加拿大一位57岁的生化学家 Ian MacLachlan，他所在的公司就是Arbutus的前身。MacLachlan 离开公司后，CEO 将公司名称改为 Arbutus，并保留了多个LNP的专利，但其本身仍只从事乙肝RNAi药物研发。
Arbutus应该不会想到，其拥有的LNP技术，有朝一日会因其卓越的性能，极大地推动核酸类药物的发展，同时还影响了多家核酸知名公司的发展，且无法轻易摆脱。全球几大mRNA疫苗研发公司Moderna、BioNTech及CureVac，都曾向Arbutus寻求LNP的专利授权。
网页链接 图为Arbutus位于美国宾夕法尼亚州的分公司。Arbutus总部在加拿大。
来源 | bizjournals.com
Moderna虽然多次声明其已在公司内部研发出新的脂质体递送技术，并将其应用于新冠疫苗mRNA-1273。但Moderna早先使用的LNP也与Arbutus有关，表面上看其是通过另一家公司Acuitas授权获得，但Acuitas的技术正是来自Arbutus。
而且期间还产生了一个插曲：Arbutus曾在2016年提起诉讼，认为Acuitas非法授予Moderna LNP专利，最终Arbutus公司胜诉，但仍然允许Moderna将Arbutus的LNP技术应用于呼吸道合胞病毒（RSV）等4种疫苗上，其中不包括新冠疫苗。
而另外两家公司BioNTech及CureVac，它们在mRNA疫苗中使用的LNP载体，则明确是来自Arbutus的专利授权。
绕不开的LNP专利
如果企业不想通过授权，又想使用现有的LNP技术，那只能发起专利挑战或者在专利保护的具体范围上做文章。
专利对LNP的保护主要有3个方面：首先是保护LNP中阳离子脂质体的化学结构，这也是LNP专利的核心；其次是保护LNP中阳离子脂质体与其他组分之间的构成比例，包括不同脂质之间的比例以及阳离子脂质体与mRNA的配比；最后专利还对LNP的用途提供保护。LNP与新化合物分子类似，专利保护期也是20年。
但这一专利保护同样有新颖性和实用性两方面的要求。新颖性主要涉及阳离子脂质体的化学结构，实用性则体现在LNP性能上，如传递效率、安全性、给药途径等方面。
若将专利保护的内容和要求结合起来看，从理论上说，如果企业在构建LNP时，选择的脂质与现有专利内阳离子脂质体具有类似的结构，但通过改变其与多种脂质的配比，实现性能优化，如提高安全性等，也可能绕开已有的专利。
就这一操作在实际应用中的可行性，研发客请教了上海交通大学药学院章雪晴教授。章教授同时也是上海交通大学药学院与荣灿生物院企联合实验室的负责人。她提到，目前利用这样的方式绕开专利的可能性已经越来越小。
“从国外趋势看，阳离子脂质体发明人对与其发明相关的组分配方、应用场景、给药方式等，构筑的专利墙已经越来越严密，其他人很难再利用别人发现的阳离子脂质体获得新的应用专利。”
事实也是如此。预测Moderna屡次挑战Arbutus的专利，也是想打专利擦边球，因此双方就“069”专利的主要争议点聚焦于几种脂质成分的比例。但Arbutus就LNP中“磷脂成分4%~10%”、“阳离子脂质体占总脂质的50%~65%”等，都申请了相应的专利保护。外界估测，在2029年专利期到来之前，该专利难以撼动。
完全原创+专利布局
这样一来，企业要想摆脱现有的LNP专利限制，只有完全原创这条道路可以选择，即寻找全新的阳离子脂质体结构及其组分配方。但实现这一过程并不容易。
章雪晴教授从博士阶段就开始从事阳离子脂质体及LNP相关的研究，至今已有十多年，但其坦言，期间收获的能让自己十分满意的LNP也只有少数几个，如在美国已经获得PCT专利的G0-C14。她提到，其中的难点在于一个“优秀”的LNP需要同时满足多个条件。
其中有些条件不满足是一票否决的，如安全性。“具备安全性是LNP筛选的首要条件，其不能对器官或细胞造成损伤，也不能影响到器官的功能，同时还要有足够的安全使用窗口。”章雪晴教授说。
而有些条件则需要像天平那样，小心维持好各种理化性质的平衡。章雪晴教授举了例子，如阳离子脂质体的PKa值不能太大也不能太小，需要能让LNP在体液环境中呈电中性，在进入细胞后呈正电性，只有这样核酸才能够被顺利递送到细胞内；LNP的融膜性也类似，不是越高越好，如果LNP特别容易进入细胞，对细胞的刺激过于强烈，就可能会对细胞膜造成破坏，产生细胞毒性。LNP需要考虑多方面因素的平衡及相互影响。
还有些因素，则是LNP成为“优等生”的加分项。如：可靶向于特定器官，这样就能将治疗药物带到特定的部位发挥作用，既提高靶器官的药物浓度又能降低毒副作用；或者与抗原呈递细胞有特别的亲和力，这样就能提高疫苗的免疫效率。此外，还有一些LNP能适用于多种给药途径或在完成使命后能被迅速降解，这些都是加分项。
在实际研究中，要找到一个LNP满足上述条件，则需要大量的工作积累。寻找一个新的LNP，可能需要筛选几百上千种的阳离子脂质体，之后还要尝试几千甚至上万种不同的配方，这一过程通常需要耗费数年的时间，可谓万里挑一。
章雪晴教授提到，有些脂质体在细胞上表现不错，但是在动物实验中不尽人意；有些转染效率不错，毒性却比较大；有时好不容易找到了递送效果和安全性兼具的LNP，但可能又只适合肌肉注射，不适合局部如肺部给药。这些都是很常见的问题。
所以她建议核酸药物研发企业要在LNP方面提早布局，才不会受制于人或卷入官司纠纷。
以章雪晴教授作为技术领衔人的荣灿生物，核心团队成员在公司成立以前就在LNP载体研发方面有十几年的积累，团队2018年组建后，又一直继续从事LNP载体工业化研发，4年时间在动物及细胞试验中尝试了数千种的LNP，最终从中获得了几个结构新颖的阳离子脂质体，以及安全性和传递效率都较好的LNP。没有时间的积累和持续的付出，即使是一些国际生物医药巨头，至今也没有自己的载体技术。
另外，企业要尽量根据不同的应用场景研发多个LNP品种，并为这些LNP构筑足够坚实的专利保护墙。她亦提到荣灿目前获得的LNP专利已全面涵盖阳离子脂质体结构、LNP组成及其应用场景三个方面。
“我们会把LNP最有价值的应用部分先保护起来，之后再不断向外扩充，尤其是现在还没有被重视的应
用场景，荣灿的经肺给药LNP专利就是这样一个例子。”章雪晴教授说，“把自己的专利保护好了，假使有一天其他人要来挑战，我们也不用担心了。只有真正拥有独立自主知识产权的LNP载体核心技术，中国的mRNA药物研发才能走向世界，真正面对欧美同行的竞争。国际化也是荣灿生物的发展目标和方向。”
编辑|姚嘉 版式|张跃
总第1483期
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