英矽智能:AI全程推动研发的样本|AI与新药(三)

2021年,英矽智能(Insilico)取得一项非常重要的进展:利用多项AI技术平台,先后获得两款针对纤维化的临床前候选物,其中进展最快的ISM055目前已在澳大利亚进入临床试验,完成了从机制、靶点确认到临床前化合物筛选、推入临床的全过程。

AI作为辅助技术,应用到新药开发,最后的落脚点依然是药。一款AI支持的产品完整的开发历程,是对AI在这一领域应用最有力的验证与阐释。这也让真正将在研项目推进到临床试验阶段的英矽智能,在一众AI新药开发公司中格外引人关注。

2014年成立的英矽智能,定位在将其开发的一系列AI技术平台覆盖到靶点发现、化合物合成、临床试验结果预测等药物开发的多个重要环节,在AI软件服务、对外项目合作之外,也建立起自己的产品管线。通过合作、服务和自研管线与技术平台之间双向的验证与输出,实现不断迭代的良性循环。

“端到端”是药物发现圣杯

今年2月,任峰博士加入英矽智能,担任首席科学官(CSO)和药物研发负责人。此前,他一直工作在创新药开发和CRO领域,曾主导并参与了治疗帕金森病、多发性硬化症、疼痛以及银屑病等多个临床阶段创新药研发项目。

在选择新的赛道时,他敏锐地意识到,小分子创新药开发面临着很多瓶颈,亟需技术上的突破。因此,他将目光投注到人工智能的应用。

加入英矽智能前,任峰其实接触了多家人工智能公司,进行相当仔细和全面的考察,其中对英矽智能的了解也花费了他将近三个月的时间。最终,吸引他作出选择有3点因素,这也被他视作公司比较重要的差异化之处。

一方面,英矽智能的AI技术平台实现了软件化落地,为新药开发的企业提供直接应用的工具,可以更直观体验人工智能如何工作。业界内很多人工智能新药公司,目前提供的更多是概念,或者是定制化的服务。

另一方面,任峰表示,AI技术公司用的大抵是机器学习、深度学习、神经网络这样的技术逻辑,配合一些独特的代码来形成自己的技术平台。英矽智能采用的是生成式对抗网络(GANS)强化学习(RL)的技术,已申请很多专利。

而技术还不是最大的壁垒。他认为,让英矽智能有别于其他AI新药公司的是“端到端”的策略。

英矽智能结合了生成生物学和生成化学技术,从早期的靶点发现到后续候选化合物的生成,以及临床试验方案和结果的预测都有相应的技术平台支持,如针对靶点发现的PandaOmics,针对小分子化合物生成的Chemistry42,以及临床试验方案和结果预测的引擎InClinico。而很多AI新药公司更多集中在其中少数环节。

有关这一点,英矽智能创始人及CEO AIex Zhavoronkov告诉研发客:人工智能药物发现领域主要分为三个部分,即靶点发掘、化合物设计和合成、临床研究领域。英矽智能在做的工作是尝试覆盖靶点发现、化合物生成以及临床研究这三个部分。在这些领域同时发力,可以发掘医药开发链中更多价值。

“你可以使用人工智能将药物发现的许多不同步骤联系起来。这是一个非常有风险的过程。一旦成功地掌握了这一点,并且证明你可以做到这一点,就能跨过竞争的主要障碍。我认为端到端是药物发现的圣杯。”

AIex和任峰(右)

而打动任峰的第三点则是公司成立后用很长时间来积累数据,优化软件。比如,英矽智能建立了二十多人的团队,专门对数据进行整理和过滤,淘汰一些不符合公司设定标准的数据,再将可用的数据整理好格式应用到技术平台体系中。在Chemistry42平台开发过程中,公司在迭代过程中将两百多种算法精简到三十多种,淘汰掉不能生成符合要求小分子化合物的无效算法,从而提高最后生成化合物的成功率。

通过一些内部项目和对外的合作来验证AI技术平台和相应的算法,已经一定程度上验证了公司AI技术平台寻找新靶点、新化合物,缩短新药研发时间的能力。

着重自主研发的多元模式

英矽智能的商业模式主要分为三个方向。

据Alex介绍,方向一是基于AI平台的合作开发。对于一些拥有新颖的临床前或临床阶段资产的公司来说,英矽智能可以与之合作,辅助他们开展从新靶点发现到临床前候选物筛选等工作,未来共同拥有知识产权或者后续开发的权利。已经建立这种合作的包括杨森、安斯泰来、勃林格殷格翰、辉瑞等大药企。

另一方向是为药企提供AI相关的软件服务。药企通过应用AI软件来加速药物开发,后续也可以发展成合作关系。英矽智能通过这种软件服务,提供药物发现能力,进一步拓展其行业参与者的角色。比如2020年,Chemstry42平台正式发布上线,德国默克和优时比等跨国药企很快开始使用该产品,据了解,目前全球排名前三十的制药公司中已有7家在应用这一平台。

上述两种均是向外的服务,而英矽智能的商业模式中更为重要的是AI为基础的自主管线开发

任峰表示,公司会将更多精力放在发展自己的管线,因为公司定位为人工智能驱动的生物医药公司,同时,公司也不会停止与外部的多样合作。

“因为我们的人工智能体系需要大量的数据,大量的项目去帮助我们优化和验证平台。光靠内部的研发项目无法支撑人工智能平台的验证需求。所以,我们需要跟外部的合作,通过共同开发、提供服务的模式,积累更多的数据来优化算法,验证平台。”任峰告诉研发客。

目前,英矽智能自主研发管线聚焦在“3+1”。“3”包括肿瘤、免疫系统疾病以及传染性疾病,“1”指的是正在布局的神经系统领域。

18个月催化出首个产品

目前,英矽智能自主研发管线中已有16个项目,有针对全新靶点的,也有针对难成药靶点或者热门靶点的。其中,进度最快的就是两款纤维化产品。

Alex一直对抗衰老问题特别感兴趣,英矽智能的最终目标也是针对人类衰老问题。不过,在决定开发什么产品时,考虑到真正抗衰老的产品临床前和临床研究开展都比较困难,而衰老与炎症和纤维化有很大的关系,因此,开发的方向首先选定了纤维化领域。

选定方向后,英矽智能开展的第一项工作是挖掘和验证与纤维化相关的靶点。通过比较纤维化患者和健康人的转录组学数据,找到了20多个与纤维化相关的关键蛋白。接着研究团队开展了一系列的筛选,包括评估蛋白的成靶性、成药性和安全性,并深入研究潜在靶点与疾病相关的信号通路,最后选定了全新泛纤维化靶点。目前,还没有针对这个靶点的纤维化药物进入临床。

随后,英矽智能利用自主研发的Chemistry42平台生成针对靶点的小分子化合物,经过数轮设计-合成-评估-优化-重新设计循环后,最终在不到80个候选物中选择了各方面性质最优的化合物ISM055。首选的适应症是特发性肺纤维化(IPF)。与IPF当前的治疗金标准相比,ISM055在临床前研究中显示出良好的有效性和安全性。

ISM055的开发过程中,无论是全新靶点发现还是小分子化合物生成,都有AI技术的介入。从立项到提名临床前化合物,用时仅18个月、投入260万美元,实例印证了AI用于新药开发高效、低投入的特点。

英矽智能的第二个项目——针对肾纤维化的产品与IPF产品开发流程类似。其靶点也来自第一批转录组比较筛选出的20多个关键蛋白。该项目靶向2个关键蛋白,在临床前体外与体内实验中均表现出良好的性质,距离第一款产品发布只相差6个月。

有关这两个进展较快管线的后续推进计划,任峰表示,英矽智能会将产品推动到临床Ⅰ期或者临床Ⅱa期,之后会与在纤维化方面临床经验较为丰富的公司建立合作,保证临床研究的质量和进度。

扩大研发团队与推动管线

除了两个小分子候选物进入临床前阶段,英矽智能另一个重要进展是在今年6月完成了2.55亿美元的C轮融资。其对于后续发展显然也有很多布局。

在自主产品管线方面,英矽智能计划未来3~5年推动至少两个自研产品进入临床Ⅱ期,5个进入临床Ⅰ期,15个处于概念验证阶段,形成相对丰富的产品管线。这些管线会高度聚焦在肿瘤、传染性疾病和免疫性疾病这三个领域,同时计划有一两个早期项目布局在神经系统疾病领域。

同时,英矽智能在对外合作方面也有不少动作,自6月以来,公司已与全球仿制药巨头Teva、蛋白降解疗法公司Arvinas、国内医药上市公司华东医药和创新药公司劲方医药等建立合作。据了解,未来,公司也会进一步扩大跟外部的合作,并推动两款AI技术平台PandaOmics和Chemistry42在中国上线

另一个非常重要的规划在于团队建设。任峰表示,AI和制药这两个领域有不同的逻辑,想把AI真正应用到新药研发,就必须二者配合,完成算法应用与反馈优化。所以,今年英矽智能开始大力拓展新药研发团队。

截至目前,公司的新药研发团队已有将近50人,包括经验丰富的生物学家、化学家,临床前研究、CMC以及毒理专家等。未来还会持续扩大团队的规模和团队的能力,逐步建立、强化目前还比较薄弱的临床团队,商务团队也会有比较大的扩展。

作为AI新药开发领域的活跃分子,晶泰科技刚刚完成C轮融资。下一篇,我们去了解这家公司的基因及特色。

编辑|姚嘉版式|张跃

总第1474期

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