编译｜杨爽
如何改进肿瘤免疫治疗，把实验成果尽快推进临床和市场？
在11月5日开幕的“2021中国肿瘤免疫治疗会议”上，来自中美学术界、生物制药界和监管机构的医生和科学家，分享了他们在推进免疫治疗上所作的努力。
大会分享的信息非常丰富，囊括了肿瘤免疫治疗的新视野和联合治疗策略、行业视角和监管考虑等六方面。
“2021中国肿瘤免疫治疗会议”由中国食品药品国际交流中心主办，中国国家药品监督管理局药品审评中心和美国华裔血液及肿瘤专家学会(CAHON)等单位协办，汇聚了40多位讲者。
来自国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的王涛副主任、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Michel Sadelain博士和来自Moffitt癌症中心的CAHON会员Patrick Hwu博士分别做了主题演讲。
王涛副主任分享了CDE构建以临床需求为导向的审查体系的成果，Sadelain博士和Hwu博士则分别分享了CAR-T细胞工程的新进展以及用T细胞治疗实体肿瘤的研究。他们展示出世界各地的科学家和监管机构是如何齐心协力推动癌症治疗发展来让患者受益。
越来越多的研究涌现
免疫疗法的出现改变了癌症治疗的格局，并进一步推进了该领域的研究。迄今为止，7种已获批的检查点阻断疗法在18种肿瘤类型中取得临床成功。目前全球在研的肿瘤免疫疗法约有4700种，比2017年增加了233%。
业界对CAR-T的兴趣尤为强烈。美国和中国在细胞疗法研发管线中分别有791个和695个在研项目。根据讲者分享的数据，2020 年，美国在研CAR-T疗法的数量增加了40%，中国则增加了69%。
优化细胞疗法
Sadelain博士和他的团队正在研究TRAC、1XX和TET2，以增强疗法的功能持久性，并探索TiPS，使在培养皿中诞生的“有生命的药物”能够替代细胞来源。
“我们正处于一个非常激动人心的时刻，”Sadelain博士说，“CAR-T的设计非常多样化，其他细胞类型也开始出现……未来我们有希望将CAR-T细胞疗法用于很多适应症。”
为了使这种疗法对实体肿瘤有效，Hwu博士指出了三个关键因素：T细胞特异性识别肿瘤的自然或基因工程受体，T细胞在肿瘤中的共同定位，以及在肿瘤部位的功能性T细胞。
对此，他建议改变T细胞的基因表型，使细胞在肿瘤微环境中发挥作用，以及通过自然识别或基因修饰的T细胞的扩张来特异性地识别实体肿瘤上的抗原。
虽然CD19靶点最受关注，但丹娜-法伯癌症研究所的Nikhil Munshi博士不想局限于此。为了充分释放CAR-T疗法的潜力，他建议研究BCMA对多发性骨髓瘤的治疗，以及改进CAR-T细胞产品和治疗方案、增加靶表达的各种方法。
纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Christopher Klebanoff博士主张使用“公共”新抗原特异性T细胞受体来靶向实体恶性肿瘤。他认为，脱靶效应风险最小、同质表达、对获得性耐药的敏感性降低、具有时间和成本效益是T细胞成功治疗实体肿瘤的要求。
来自陆道培医院的CAHON成员Peggy Lu博士介绍了一种针对两个靶抗原的STAR-T细胞疗法。她的研究发现，与传统的CAR-T相比，STAR-T在动物模型中的抗肿瘤效力更有优势。
她还谈到旨在加快生产的FasT CAR-T。传统CAR-T的生产通常需要14天，而FasT CAR-T只需要一天的培养。据称，它具有卓越的扩展性、更年轻、记忆表型偏斜、耗费更少、对骨髓的渗透更多等特点，这引起了听众的强烈兴趣。
引入新型疗法策略
研究人员分享了改进肿瘤免疫治疗的新策略。
来自西奈山医学中心的Miram Merad博士深入研究肿瘤的髓系靶点，她表示mregDC能够与抗原特异性T细胞相互作用，专注于mregDC有助于确定调节抗原特异性T细胞免疫的相关途径。
斯坦福大学的Ed Engleman博士也在研究肿瘤的髓系细胞，他认为这些细胞在被重新编程后具有潜力。他说，肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞具有典型的免疫抑制和肿瘤促进作用，因此，这些细胞可以通过ISACs靶向肿瘤或直接靶向TAMs来重新编程成免疫刺激型APCs。
与此同时，杜克大学的H. Kim Lyerly博士正在探索在非免疫性癌症中进行先天性和适应性免疫检查点的双重阻断，以提高靶向抗体的抗肿瘤免疫力。他强调了瘤内免疫疗法的潜力，即直接将免疫刺激剂注射到肿瘤中。这种方法避免了脱靶毒性，所需剂量较低，具有更好的T细胞启动和诱导多克隆反应能力。
德州大学安德森癌症中心的 Sangeeta Goswami 博士找到克服免疫检查点疗法耐药性的方法——表观遗传机制。研究中，她发现表观遗传调节剂，如EZH2抑制剂，能增强抗CTLA-4介导的抗肿瘤免疫力，CD73 是提高多形性胶质母细胞瘤免疫检查点疗效的合理靶点，ARID1A 突变和 CXCL13 表达的组合生物标志物能预测转移性尿路上皮癌对免疫检查点疗法的反应。
来自中国的努力
来自中国的研究人员也介绍了他们如何利用免疫疗法治疗癌症。
上海交通大学医学院附属瑞金医院的赵维莅教授对微环境在淋巴瘤治疗中的作用很感兴趣。她正在研究表观遗传学异常与淋巴瘤微环境之间的关系，以及CAR-T治疗耐药和复发的微环境机制。
湖南省肿瘤医院的杨农教授是一位肺癌专家，他对中国正在进行的旨在克服耐药性的各种临床研究发表了看法，认为LAG-3和TIGIT等新靶点，作为单药或联合治疗的双特异性抗体，以及TIL和癌症疫苗等新模式都很有前景。
复旦大学附属浦东医院的任军教授提出了以患者的免疫评估和抗肿瘤免疫为平台的整体肿瘤治疗方案。他表示，要结合免疫疗法、免疫化疗和肿瘤热疗来治疗具有挑战性的实体肿瘤。
中国医学科学院肿瘤医院的李俏教授分享了IMpassion 130和KEYNOTE-355研究的数据，证明免疫疗法对晚期三阴性乳腺癌的疗效。由于缺乏确切的生物标志物，她呼吁对联合治疗进行更多研究。
最后，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的周剑峰教授表示CAR-T细胞免疫疗法正在成为血液肿瘤的核心疗法。他说，CAR-NK、TCR-T和双靶点细胞治疗在中国正在兴起。
联合疗法的潜力
虽然免疫疗法开启了癌症治疗的新篇章，但单一疗法的效果有限。研究人员正在倡导联合疗法，以推进一线和早期癌症治疗。
来自约翰霍普金斯大学的 Patrick Forde博士强调了肺癌新辅助免疫疗法的潜力，来自德州大学安德森癌症中心的 David Hong 博士则分享了他正在研究的克服耐药性的新型组合策略。
来自哈佛医学院的CAHON会员Pan Chongxian博士和加州大学洛杉矶分校的 Richard Finn博士分别展示了联合疗法在泌尿生殖系统癌症和肝细胞癌中发挥的作用。
成果转化
多位来自跨国和中国本土生物技术公司的代表们表示，业内目前正在尽最大努力将这些实验室研究成果转化为患者可以切实使用的疗法。
包括安斯泰来、基因泰克/罗氏、BMS、勃林格殷格翰和第一三共在内的跨国公司都在免疫治疗领域加强布局。例如，基因泰克/罗氏正在开发抗TIGIT抗体tiragolumab，已经启动了在中国开展的试验；BMS正在开发用于黑色素瘤的抗LAG3抗体relatlimab。
中国生物技术公司如天境生物、君实生物、百济神州和合源生物，也在迎头赶上。天境生物正在开发超级抗体药物，君实生物正在研究晚期鼻咽癌的差异性生物标志物。
总第1472期
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