Axsome Therapeutics公司（纳斯达克股票代码：AXSM）一家研发神经系统疾病药物的公司，2019年，AXSM公司股价涨了16倍，老李今天就介绍一下这家神奇的公司。
AXSM公司整体印象
AXSM公司给人印象最深的有两点：一是管线特别丰富，基本都是处于三期临床阶段的项目，针对的适应症也是市场空间巨大的神经系统疾病；二是临床试验进度特别快，催化剂特别多，2019年四季度公布两个三期临床数据，2020年一季度公布一个三期临床数据。
咱们先不讨论各条产品线具体情况，只说这家公司给人的整体印象。
我们将AXSM公司2018年4月和2019年11月公布的Corporate Presentation放在一起比较，AXSM公司承诺公布的临床数据一个也没兑现。这就是我对这家公司的整体印象：数据公布喜欢延期。
AXSM公司产品线
AXSM公司所有产品线均基于同一条思路：将两种神经系统疾病老药组合成一种新药。问题的关键在于：我们该把AXSM公司算作一家制剂药企，还是一家创新药药企。公司估值不是老李擅长的领域，这里就不多做讨论了，仅凭我粗浅的估值知识，也能知道这两类药企估值大大不同。
AXSM公司具体产品线实在太丰富了，每个都介绍也没有必要。这里，老李只讨论将于2019年四季度公布的两个三期临床数据：AXS-05治疗重度抑郁症三期临床试验（GEMINI研究）和AXS-07治疗偏头痛三期临床试验（MOMENTUM研究），以及将于2020年一季度公布的三期临床数据：AXS-05治疗难治性抑郁症三期临床试验（STRIDE-1研究）。
介绍具体产品之前，照理补充些背景知识。抑郁症的分类、诊断和治疗涉及的知识太过复杂，其实大家也没有必要全部了解，这里挑重要的讲。
背景知识一：抑郁症的分类和诊断
抑郁症根据症状分为轻度、中度和重度（MDD）抑郁症，和绝大多数神经系统疾病诊断一样，没有一个客观的生理生化指标作为诊断标准，只能根据各种量表打分。目前，最常用的诊断量表是汉密顿抑郁量表（HAMD）和蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）。
背景知识二：难治性抑郁症
难治性抑郁症是一种即使在病人尝试了两种以上的抗抑郁疗法后依旧未得到好转的抑郁症。按照AXSM公司的说法：63％和44％的MDD患者分别对初始治疗和二线治疗无反应。我看到的说法：大多数抑郁症患者对抗抑郁药是有反应的，遗憾的是疗效很难持久，一个月后，疗效开始迅速消失。
Lancet 2018; 391:1357-66
背景知识三：抑郁症的治疗
关于抑郁症的治疗，《滚蛋吧,抑郁君! MDD疾病研究有哪些新进展？》这篇文章有详细介绍，老李这里补充几点。
1.抑郁症治疗的难点：药物疗效不能维持很长时间，抗抑郁药普遍安全性较差。
2.抗抑郁药开发最重要的理论基础是单胺假说。单胺是大脑中三种主要的神经递质: 5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺，其中基于5-羟色胺开发的药物疗效和安全性较好，代表药物是氟西汀。
3. 难治性抑郁症（TRD）治疗难度非常大，绝大多数基于此适应症的临床试验都以失败告终。2019年3月，FDA批准了唯一一种治疗难治性抑郁症的新药S-氯胺酮，机制为NMDA受体拮抗剂。由此，抗抑郁药开发获得了另外一个理论依据-谷氨酸假说。基于谷氨酸假说的其他抗抑郁新药疗效均不佳，有人提出FDA批准TRD新药是S-氯胺酮的胜利，不代表NMDA受体拮抗剂有效，神经系统疾病机制过于复杂，一个药物有效是各种机制综合作用的结果。
AXS-05作用机制
AXS-05由右美沙芬（DM）和安非他酮（BUP）组成，就是简单混合，没有其他修饰。这也是我产生AXSM公司算作一家制剂药企，还是一家创新药药企疑问的由来。右美沙芬（DM）和安非他酮（BUP）组合在一起，机制有两条：
一是，我们之前提过，神经系统疾病机制过于复杂，一个药物有效是各种机制综合作用的结果，涉及更多机制，药物有效的概率更高。
二是，右美沙芬（DM）和安非他酮（BUP）组合在一起，能够大幅提高右美沙芬生物利用度。至于，安非他酮生物利用度如何变化，AXSM公司没有公布。需要注意的点：右美沙芬和安非他酮作为老药，抗抑郁活性均做过研究，安非他酮活性更好。
AXS-05治疗重度抑郁症二期临床试验（ASCEND研究）
临床试验设计
AXS-05治疗重度抑郁症二期临床试验，以安非他酮作为对照药，主要终点为6周时蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表（MADRS）总分变化。
临床试验结果
AXS-05治疗重度抑郁症二期临床试验达到主要临床终点，二期临床试验成功。
二期临床试验疑虑
AXS-05治疗重度抑郁症二期临床试验数据非常成功，主要临床终点有统计学意义，几乎所有次要临床终点有统计学意义。
唯一没有统计学意义的次要临床终点CGI-I是抑郁症所有指标中最难达到的一个，不影响FDA批准。
临床试验数据如此完美，按理说不该存在疑虑。考虑到神经系统疾病新药临床试验超高的失败概率，硬要找瑕疵的话，看下图：
AXS-05治疗重度抑郁症，疗效最好的阶段处于3-4周，临床试验终点选择第6周测量。目前已经上市的抗抑郁症药物，大规模临床试验显示：疗效最好阶段基本都处于3-4周。AXSM公司选择第6周测量临床试验终点，具体原因，老李也没想明白。
老李认为，AXS-05治疗重度抑郁症二期临床试验数据，最大的隐患在于患者的选择。二期临床试验阶段，总共80名患者，有17名患者不能确定是重度抑郁症。这个隐患，三期临床试验阶段已经修正。
AXS-05治疗重度抑郁症三期临床试验（GEMINI研究）
AXS-05治疗重度抑郁症三期临床试验，以安慰剂作为对照药，主要终点为蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表（MADRS）总分变化。
特别需要注意的是：AXS-05治疗重度抑郁症三期临床试验，以安慰剂作为对照药。右美沙芬和安非他酮均为上市老药，治疗抑郁症均做过大规模临床试验，结果显示有疗效。
右美沙芬和安非他酮组合，安慰剂对照，这个三期临床试验应该是道送分题，市场普遍预期三期临床试验会成功。
AXS-05治疗难治性抑郁症三期临床试验（STRIDE-1研究）
这个临床试验不详细分析了，大家只要记住一个事实：AXSM公司最初承诺2018年公布最终临床试验数据，一拖再拖，拖延到2020年一季度公布。按照时间顺序，AXS-05治疗重度抑郁症三期临床试验先公布，然后公布AXS-05治疗难治性抑郁症三期临床试验。这里面的意味，大家应该心里有数，估值的时候，这条产品线可以刨除了。
AXS-07治疗偏头痛三期临床试验（MOMENTUM研究）
这个临床试验也不详细分析了，值得大家关注的点：AXS-07治疗偏头痛三期临床试验（MOMENTUM研究）预计2019年第四季度公布数据。2019年10月28日，AXSM公司宣布开启AXS-07偏头痛早期治疗三期临床试验（INTERCEPT研究）。MOMENTUM研究即将公布数据的时候，开启新的三期临床试验，这似乎不是一个好的征兆。
结论
AXS-05治疗重度抑郁症得到完美的二期临床试验数据，三期临床试验设计也有利于试验成功。基于数据分析，我们可以猜测三期临床试验会成功；考虑到AXSM公司是一家套路很深的药企，我们应该多一份谨慎。
AXS-05治疗重度抑郁症三期临床试验数据如果延期公布，或者选择2019年4季度最后几天公布，投资者要注意回避，三期临床试验失败的概率大幅增加。
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