1876年，佐治·纳吉麦克创立国际卧铺车公司，开始实现从巴黎贯通到伊斯坦布尔豪华列车服务的梦想，以效法佐治·普曼在美国创立的豪华卧铺列车。
1883年10月4日，第一列东方快车名为Express d'Orient，从巴黎东站开出，经过慕尼黑、维也纳，抵达罗马尼亚的久尔久。乘客们在此则乘船横渡多瑙河，并在保加利亚的鲁塞转乘另一辆列车抵达瓦尔纳，再转船到达伊斯坦布尔。营运初期每星期两班列车，乘客需要支付铁路公司的车票以及国际卧铺车公司的附加票，让国际卧铺车公司赚取提供豪华列车服务的回报。1885年，开始有另一条路线经过维也纳、塞尔维亚的贝尔格莱德、再从保加利亚的普罗夫迪夫转抵伊斯坦布尔。
1889年6月，直通伊斯坦布尔的铁路完工。此期间的列车每晚6时25分从巴黎直达维也纳及布达佩斯，逢星期一及星期五开往布加勒斯特，逢星期日及星期三开往贝尔格莱德及伊斯坦布尔，抵达伊斯坦布尔时间为三天后的下午4点。
1982年，东方快车再度行驶于伦敦与威尼斯之间，这趟复活的东方快车属于威尼斯—辛普伦东方快车的老板詹姆斯·舍伍德。这位也是旧火车的爱好者，热衷于购买旧火车车厢。1977年秋天，舍伍德在蒙特卡洛举办的秋季拍卖会上拍得了两节东方快车车厢，从此开始了他野心勃勃的“复活”计划。
事实上这两节车厢也是大有来历，1974年电影《东方快车谋杀案》就是在这两节车厢里拍摄的。舍伍德不断寻觅退役的旧车厢，这些大部分都早已彻底废弃的车厢分散在世界各地、轮船码头上、仓库的角落、垃圾堆里、欧洲收藏家的私人储藏室。舍伍德锲而不舍地追寻着它们，谨慎地进行修复工作，他恢复了东方快车原来漂亮的外观；与八个不同的国家进行商谈，讨论穿越各国的事宜；大量宣传……工夫不负有心人，东方快车最终得以投入运营。
重生的东方快车有12节卧铺车厢，2节工作人员车厢，3节餐车以及1节酒吧车厢—被誉为长达1.5公里的“移动古董”。
目前，威尼斯－辛普伦东方快车（Venice Simplon Orient Express）行走伦敦－巴黎－苏黎世－茵斯布鲁克－威尼斯，在每年3月至11月间每星期一班。现在，威尼斯－辛普伦－东方快车是唯一保留下来的东方快车。
为纪念日本富士电视台开播30周年，东方快车开出一列特别列车，于1988年9月7日在巴黎里昂车站启程，途经西德、东德、波兰、苏联、中国大陆及香港，最后以日本东京为终点站，全程15,494公里，同年9月22日抵达北京站并停留两天，9月26日下午2时45分在ND2型柴油机车的牵引下驶进红磡车站，同月尾把火车装箱由船运往日本山口县德山下松港。在日立制作所位于山口县下松市的笠户事业所改装，并于山阳本线进行试车后，10月17日由EF65电力机车牵引，从广岛站发车经山阳本线与东海道本线抵达东京车站完成这次旅程的最后一段路程，之后在日本国内周游行驶，北至札幌、南到熊本。这些车厢在日本国内运行后，于1989年1月9月被船运至汉堡港。
