RNAi治疗乙肝新进展,联合用药空间巨大

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染影响全球约2.9亿人,每年造成约90万人死亡。我国约有7000万人慢性乙型肝炎表面抗原阳性,其中2000-3000万需要治疗。

目前的治疗标准以长效干扰素为主(机理为免疫调节),治疗时间持续一年。但是只有约2-5%的病人可以诱导永久性的表面抗原消失,达到功能性治愈。如果联合、续贯核苷类小分子药物(机理为抑制病毒复制),可能将这一比例提高到10%。总体而言,现有的药物很难达到功能性治愈(定义为治疗结束6个月后,血液中的HBsAg低于0.05 IU/ml)。

其关键就在于慢性HBV感染的肝细胞中始终存在活性的cccDNA,导致持续的病毒抗原暴露抑制特异性免疫,造成宿主免疫衰竭。所以理论上,若能迅速将乙肝表面抗原HBsAg降低,则有利于激发先天性/适应性免疫。

RNA疗法是近年来科学家们积极探索的方向,因为其作用机理可以降低HBsAg。由最新的AASLD会议公开的数据显示,目前进展积极的主要以siRNA为主,有罗氏的RG-6346(从Dicerna引进),强生的JNJ-3989(从Arrowhead引进),Arbutus的AB-729,Vir的Vir-2218(被腾盛博药引进);而ASO型药物GSK-836(从Ionis引进)的最新结果发表在了10月份的Nature Medicine上。

双链的siRNA无法进入细胞,一般要与N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)结合后靶向进入肝脏;而单链的ASOs自身就可被细胞吸收,偶联GaiNAc后可将吸收效率提高约10-30倍。


从试验人数和乙肝表面抗原基线上看,

RG6346入组了27人,基线HBsAg (log10 IU/mL)范围在3.45-4.16;

JNJ-3989入组了470人,基线HBsAg范围在3.6-3.8;

AB-729入组了20人,基线HBsAg范围在3.67-3.73;

Vir-2218入组了64人,基线HBsAg范围在2.80-3.44。

因单位是Log10,所以数字每相差1,相当于HBsAg浓度相差一个数量级,所以Vir-2218试验人群的HBsAg水平,对比其它三个药物,是偏低的,这可能对治疗中降低HBsAg更有利。


罗氏探索的是RG-6346与核苷类药物的组合。RG-6346单药可降低HBsAg 约1个Log,效果维持约2个月;联合核苷类小分子则最多降低HBsAg不到2个Log,治疗后100天HBsAg开始上升。


强生探索的是JNJ-3989与联合衣壳蛋白组装抑制剂JNJ-6379的组合。治疗时长一年,JNJ-3989单药最多可降低HBsAg 2.6个Log,而联合JN-6379的效果反而不好,甚至不如较低剂量的JNJ-3989单药。但是停药后不到一个月HBsAg即开始上升,均没有达到功能性治愈。


Arbutus的AB-729在最长一年的治疗时间里,平均降低HBsAg不到2个Log,最佳的个体响应大约是降低2.6个Log。但是从曲线可看出,停药后很可能短时间内就会反弹。


Vir探索的是Vir-2218和干扰素的组合,已公布的数据时间较短,只有6个月。Vir-2218单药可平均降低HBsAg 1.89个Log,联合干扰素可达到平均降低HBsAg 2.55个Log。联合干扰素的三个队列中分别各有一例达到了HBsAg阴性,当然这三名病例的基线HBsAg也是较低的,在134-156 IU/mL之间(换算Log10单位则为2.12-2.19)。不过降低的速度是较快的。

一点结论

1、综合来看这四种siRNA,JNJ-3989的效果相对好一些,RG-6346、AB-729和Vir-2218差不多。

2、治疗方案上,单药siRNA目前还是达不到足够降低HBsAg的水平;联合衣壳蛋白抑制剂是劣效的,可能是因为作用机制类似产生了竞争;联合干扰素比联合核苷类小分子可能会带来更快降低HBsAg的益处。所以,选择联用药物很关键。

3、国内腾盛博药已引进了Vir-2218,正在开展联用HBV治疗性疫苗(从VBI引进)的临床试验,估计会比较有看点。



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