Challenge the best-中国Biotech走向国际,系列报道(三)——谁无暴风劲雨时,守得云开见月明

 前言 

随着当前中国药企创新能力不断增强,临床开发逐渐与国际最新标准接轨,不断取得可喜的成果。近日,康乃德生物医药宣布CBP-201治疗中重度特应性皮炎的中国关键性临床试验成功达到了主要终点和所有关键次要终点,具有良好的安全性和有效性。值得关注的是本次关键性临床研究设计的科学性和严谨性,并且采用了高可信度的数据处理和统计方法,其结果具有高度显著性差异,达到了国际一流水平。本次结果的公布进一步证明了产品的竞争力,同时也反映了中国Biotech在面对挑战时积极应对并且不断改进、从成长逐步走向成熟的历程。

  正文  

康乃德CBP-201用于治疗中重度特应性皮炎(AD)的关键性中国临床研究达到主要终点,对比已上市同类药物的临床数据,体现出总体相当甚至部分指标更优的结果,为CBP-201提供了可用于支持上市申请的疗效和安全性数据。

基于16周的数据分析,达到主要终点(IGA评分为0/1且较基线下降≥2分)的受试者比例显著高于安慰剂组(30.3% vs 7.5%),详见下图:

图1. 主要临床终点:第16周IGA评分为0/1且较基线下降≥2分的受试者比例(CBP-201 vs 安慰剂)

(本次分析基于255例中国中重度AD患者,Q2W给药,其中CBP-201组170人,安慰剂组85人;***, **, *分别代表P<0.001, <0.01, <0.05,与安慰剂相比)

该研究也达到了所有关键次要终点:第16周时,CBP-201治疗组达到EASI-50、EASI-75和EASI-90的受试者比例明显高于安慰剂组,应答率分别为83.1% vs 41.1%,62.9% vs 23.4%和35.8% vs 6.3%(详见图2);CBP-201治疗组PP-NRS(峰值瘙痒数字评估量表)评分较基线下降≥3和≥4分的受试者比例显著高于安慰剂组,分别为46.7% vs 16.7%和35% vs 9.6%;CBP-201治疗组第16周时PP-NRS评分较基线的百分比降幅也显著高于安慰剂组(-38.1% vs -12.3%,详见图3)。

图2. 第16周达到EASI-50,-75和-90的受试者比例

(CBP-201组 vs 安慰剂组,***代表P<0.001)

图3. 第16周峰值瘙痒数字评估量表

(CBP-201组 vs 安慰剂组,***, **, *分别代表P<0.001, <0.01, <0.05)

安全性方面,CBP-201整体上与安慰剂相当,绝大多数治疗相关不良事件(TEAE)为轻到中度,治疗组与安慰剂组的严重不良事件(SAE)发生率分别为0.6%和3.5%,和已上市同类药物一样具有良好的安全性。

综上,凭借出色的有效性和安全性数据,CBP-201与全球首个靶向抑制IL-4Rα的度普利尤单抗(商品名:达必妥®)相比,在AD的治疗效果上也不遑多让,甚至在部分数据上的表现更胜一筹。

AD作为十分常见的一种慢性炎症性皮肤疾病,皮肤干燥、皮疹、剧烈瘙痒等症状困扰着全球近4亿患者,仅在中国就有着近7000万AD患者(Frost & Sullivan预测)。AD的发病机制复杂,当前的治疗手段也无法根除疾病,《中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)》(以下简称指南)指出“AD的治疗目的是缓解或消除临床症状,消除诱发/或加重因素,减少和预防复发”。

当前AD治疗药物可分为外用药和系统性(全身)用药,然而外用制剂在大面积的皮损面积应用上十分不便,同时也有可能因药物暴露过量而产生系统性不良反应。

实际上可选的系统性用药无论种类还是临床效果均有限,指南提出第一代口服抗组胺药物对睡眠和学习认知有负面作用,尤其不推荐儿童使用;免疫抑制剂如环孢素类长期服用需要定期监测多项生理指标、密切关注不良反应;糖皮质激素更是被认定为尽量不用或少用。

随着免疫炎症通路认知的不断增加,近年来新型靶向制剂发展较快。用于治疗中重度AD的度普利尤单抗,曾被NMPA/CDE纳入境外已上市的临床急需药物名单,从递交审批到正式获批不到6个月。这在一定程度上反映了我国缺乏新型、有效的AD治疗药物,同时也体现出监管部门对相关药物研发和申报的大力支持,以期让中国广大AD患者能更快用上更好的创新药。

度普利尤单抗自2020年进入中国以来验证了同类药物的可靠性,预计将会拓展到更多适应症。作为国产新药,CBP-201具有与度普利尤单抗可比的有效性和安全性,未来必将显著提高此类药物的可及性,造福更多患者。若CBP-201未来能够实现Q4W的显著效果,每4周一次给药,如此将给患者,尤其是中重度青少年及儿童患者及其家庭带来极大的便利。

CBP-201的研发道路并非一帆风顺。2021年底公布的国际IIb期临床数据引发了市场评价的两极分化,尽管该研究达到了预设的主要和次要终点,但还是在一些具体数据方面引起了争议,导致股价表现不佳。但康乃德坚持科学、客观地分析结果并积极开展后续试验,严格执行高水平的临床研究。

药渡曾对CBP-201的IIb期临床研究的数据进行过探讨,原文链接如下:Challenge the best——中国Biotech走向国际,系列报道(一),该文章指出中国亚组患者基线更接近度普利尤单抗临床研究,而国外受试者在AD严重程度上更轻、BMI也更大,应答率也不如中国亚组患者,这导致了该IIb期研究CBP-201整体疗效数据看上去可能不如度普利尤单抗的印象。

图4. CBP-201在IIb期临床研究的事后分析

(*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs placebo; Baseline EASI tertiles: Low: ≤ 18.4, Mid: >18.4 and ≤26.4, High: >26.4Baseline TARC tertiles: Low: ≤ 116 pg/mL, Mid: >116 pg/mL and ≤291 pg/mL, High: >291 pg/mL)

实际上,数据公布不久后,国际一线投行Jefferies, Piper Sandler和SVB Leerink陆续发文,客观全面评价了CBP-201的数据表现并给予了肯定,AD研究方面的权威专家Bruce Strober(耶鲁大学医学院皮肤病学临床教授)和Jonathan I. Silverberg(乔治华盛顿大学医学与健康科学学院皮肤病学教授)等人也对CBP-201的数据及进展表示出积极认可的态度。

随后,康乃德坚持科学、客观分析结果并积极开展后续试验,严格执行高水平临床研究。本次关键性临床的人群和结果与上次的IIb期中国亚组结果(n=32)基本一致,体现了延续性和趋势,300mg Q2W主要指标IGA、EASI的变化幅度接近。

1.Strober, B et al. Abstract and Poster Accepted. Maui Derm2022

图5. 以往发布的IIb期中国亚组数据

(主要指标IGA0-1,EASI的变化幅度明显,同时也提示了Q4W给药和Q2W具有同样良好疗效的潜力)

最新临床数据的披露为关注该项目的各界朋友交上了一份满意的答卷,本次的结果也进一步印证了之前的事后分析,体现出了审慎而客观的科研精神。

自身免疫疾病有着庞大的患者人群,但是想在这条赛道上跑出好成绩,说是披荆斩棘一点也不为过。光是受试者的筛选,需要考虑疾病严重程度、患病年限、种族差异等影响基线水平的问题,复杂的自免症状又给临床终点选取带来挑战。

本次CBP-201的关键性临床研究,是基于此前在在澳洲及新西兰开展的临床1b研究及在美国、澳洲、新西兰和中国开展的国际多中心临床2b研究的基础上设计的,理论上可支撑CBP-201在中国的申报上市。

CBP-201此项中国关键性临床研究期间也正值疫情频发,据推测应该也给临床研究的顺利给药和随访造成了一定阻碍。我们也注意到,康乃德按照最新的ICH E9(R1)原则,使用J2R(Jump to reference)方法对临床数据进行了最保守的处理和统计分析,仍获得了高可信度的阳性结果,这无疑进一步验证了CBP-201项目的技术水平和临床研究质量。


值得一提的是,本项目完成了迄今为止中国最大规模的特应性皮炎生物制品临床研究,据公开信息估算,CBP-201产品在全球范围内的临床研究中累计受试患者数已超过800人。此次关键性临床试验不仅为CBP-201的上市提供了强有力数据支撑,更在国内AD相关临床研究中起到了很好的示范作用。

现阶段取得的数据令人振奋,但我们还可以从最新公布的数据发现,CBP-201对AD症状改善的曲线在第16周并未见顶(见上文图1),其药效反应数据曲线仍呈现明显的上升趋势,这很有可能意味着随着后续试验的深入展开,CBP-201的疗效将会进一步凸显,更令人期待。

除此之外,先前CBP-201国际临床2期研究的数据提示Q4W的给药方案同样也显示出了在皮肤清除率、疾病严重程度和瘙痒等方面的显著改善。

正在进行的第二阶段研究将评估CBP-201长期疗效,包括继续当前的每两周一次给药方案(Q2W)以及更加方便的每四周一次给药方案(Q4W),这也是十分值得期待的,有望进一步提高AD患者的用药依从性。而给药频率优化正是AD药物治疗重要的未满足需求之一,也是目前度普利尤单抗对于AD患者尚未批准的给药频率。

根据公司已发布的新闻稿,预计康乃德会在接下来几个月积极寻求与CDE进行沟通,探讨如何尽快将产品成功推进上市的事宜。

CBP-201作为国内市场进度前三甚至是me-better的产品,未来的市场潜力巨大。与国际上主要竞品相比,其关键数据也属于第一梯队(见下图)。

图6. CBP-201与主流药物疗效对比(非头对头试验)

度普利尤单抗2021年全球销售额达60亿美元级别,自2020年6月在中国上市,其2021年的国内市场销量就达到了近3.2亿元人民币(药渡销量数据),市场前景广阔。

图7. 度普利尤单抗全球销售数据(百万美元)

参考度普利尤单抗在全球和中国都取得了优异的销售表现,也为CBP-201未来的商业化推广起到了铺垫的作用。

CBP-201将凭借扎实的临床数据得到更多医患的认可,借势而上,甚至探索特有的差异化价值(比如可能的依从性改善)。

当前AD相关靶向新药中国区权益的交易金额可达数亿美金,CBP-201项目的商业价值也将随着更多临床数据的积累进而继续增值。

小结

想要达到国际一流水平,从药物研发设计到临床研究再到商业化等环节都面临着更高的要求和挑战,需要创新药企业锐意进取、不断蜕变。

以康乃德为代表的Leading biotech在赶超国际领先水平方面做出了积极的努力,偶遇暴风劲雨不足为惧,守得云开,终见月明。

康乃德凭借自主的创新研发平台技术和过硬的产品力,在注册申报和临床开发等方面与国际标准接轨,逐步实现Biotech国际化,非常生动地体现了从challenge the best到be the best的发展趋势。

参考资料:

1、CBP-201 China Interim Data Release -Oct. 4 2022

2、Connect Biopharma - Corporate Presentation - October 2022

3、《Challenge the best-中国药企挑战国际一线系列》 基于国外专业机构研报的深度解读

雪球转发:0回复:0喜欢:0