新药开发之固态形式方面的考虑

晶体结构的变化是由晶态三维框架内分子堆积和分子间相互作用的差异引起的。分子堆积的方式由分子结构本身决定,也可能因为形成稳定的分子间相互作用(如氢键)的差异,从而产生不同密度的结构。因此,多晶型将具有不同的晶格能量,进而控制材料的物理性质和行为。

药物的固态形式,包括盐型,多晶型,共晶及无定形,对药物的理化性质,如吸湿性、溶解度、溶出速率、光学性质,以及生物药剂学特性,可生产性和生物利用度等产生很大的影响。由此可见新药开发固态形式筛选的重要作用。固态形式是连接药物分子与药物产品的纽带。在新药开发的过程中,尽快确定开发的优势晶型将会大大推进项目进度,节省时间与资源。

因此,如何通过表征不同固态形式的API的理化性质,助力固态形式的确定,是新药发现阶段重要的一步。下面将介绍与剖析与API固态形式与API溶解度,溶出,生物利用度及稳定性的“爱恨情仇”。

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固态形式与溶解度、溶出速率

API分子的堆积形式的差异造就了多晶型现象,多晶型化合物具有不同的晶格,进而影响了同一分子不同晶型的溶解度差异。如表1,不同多晶型物之间的溶解度差异通常小于10倍。API分子以长程无序,短程有序的无定形形式出现,由于其打破了分子间的晶格能,处于热力学不稳定状态,大大提高API分子的溶解性。如表2,无定形和结晶结构之间的溶解度差异可高达数百倍;无定形形式最小可以分子形式分散,极大提高API的溶出速率。

 

许多晶型药物在结晶过程中掺入了溶剂分子或者水分子,溶剂分子进入晶格形成溶剂化物,水分子构成晶格,称之为水合物。基于溶剂分子形成的溶剂化合物在形成溶剂化物的溶剂中的溶解度始终低于单独API分子形成晶型药物,在水中溶解度恰恰相反,此原理与共溶剂处方的设计用于难溶性药物的如出一辙。基于水分子形成的水合物在水中的溶解度要低于无水物,如水合咖啡因在水中的溶解度比无水咖啡因低得多,但水合物在乙醇中的溶解度比无水咖啡因高得多。

最著名的多晶型物对溶解度和溶出度影响的例子是蛋白酶抑制剂-利托那韦。Ritonivir(ABT-538)于1996年3月获得FDA批准,在使用晶型I的产品推出2年后,人们发现了一种新的热力学稳定晶型,即晶型II。这两种晶型在其物理性质(例如溶解度和溶出速率)上存在很大差异。表3显示了这两种形式的溶解度差异。市售制剂是一种半固体制剂,由几乎饱和的I型溶液组成。由于II型在配方所用溶剂中的溶解度要低得多,因此相对于II型而言它是过饱和的。这最终迫使制造商从市场上召回原始制剂。

 

许多化合物具有可电离的基团,因此可以与适当的反离子形成盐。改变盐的形式会改变溶解度、溶出速率,进而影响其生物利用度、PK曲线,甚至毒性。

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固态形式与生物利用度

许多水溶性差的化合物的吸收率取决于药物溶出速度,即溶出限制药物吸收。固态形式(如无定形、不同的多晶型物或溶剂化物)的差异,会对化合物溶解度和溶出速率产生影响,进而影响制剂成品生物利用度。对于无定形或亚稳态结晶形式具有较高生物利用度的化合物,当其固态形式发生,改变为溶解度较低、热力学更稳定的形式可能会导致其生物利用度无法满足要求。其他PK参数如Cmax和Tmax也可能受到固态形式(多为多晶型转变)变化的影响。通常情况下,较差的生物利用度(<20%)会导致剂量间的差异、药物水平的变化更大、药理作用控制不佳、毒性作用控制不佳以及成本增加。

 

化合物ZL006是一种二硫代吡咯酮小分子,在动物模型中发现5-氟尿嘧啶和环磷酰胺等化疗药物诱导的白细胞减少后能够促进外周白细胞。但是其常规混悬剂的低口服生物利用度(<1%)是通过口服给药进行临床前评估的障碍。基于计算机预测和从处方前研究中对分子的理解,选择了固体分散方法。在大鼠中进行的初步剂量递增药代动力学研究表明,在口服给药固体分散体后,体内暴露量以剂量比例方式从12.5mg/kg增加到50mg/kg,口服生物利用度约为50%。

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固态形式和稳定性

可靠结果的分析都建立在化合物具有足够的化学稳定性。对于具有生物利用度的化合物,它们需要在胃液和肠液中具有足够的稳定性。成功制备成产品的化合物,需要在产品的保质期内保持稳定。这些稳定性要求具有不同的含义和不同的尺度,因此需要不同的研究和标准。

如果化合物作为结晶药物在化学上不稳定,那么开发口服剂型的难度将非常大。如果化合物作为无定形材料不稳定,但是作为结晶药物稳定,风险可能不会那么高。但控制原料药制造和制剂过程中的无定形含量可能会成为一项重大挑战。早期选择盐和多晶型筛选,包括考虑原辅料相容性和各种加工参数的影响,对于评估可开发性的关键决策至关重要。

其中,盐的形成对于化合物化学稳定性的影响,主要因为不同的微环境pH值及特定晶格中不同的分子排列,如与游离碱相比,GG818的盐酸盐显示出显着改善的光稳定性。人们怀疑盐酸盐晶格中的光不稳定官能团与游离碱相比可能更不易受光照射,或者在晶格中具有不同的“微环境”,因此,具有不同的光化学稳定性。

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小结

新药发现阶段,选择具有良好的安全性,有效性,稳定性及可生产性的优势晶型,对于推进新药项目快速开展临床研究至关重要。而优势晶型筛选,即固态形式的筛选需要对于不同形式固态形式API的理化性质甚至体内的PK研究进行研究,最终得到可开发的晶型。当然不同的研究阶段,研究的深度与广度是不同的,但是还是需要时刻关注不同固态形式API与API溶解度,溶出,生物利用度及稳定性等理化性质之间的关系,为后续制剂开发奠定基础。

参考文献:

1.Preformulation Studies and Enabling Formulation Selection for an Insoluble Compound at Preclinical StagedFrom In Vitro, In Silico to In Vivo.

2.Impact of solid state properties on developability assessment of drug candidates.

3. A strategic approach to the salt selection of an insoluble drug candidate.

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