AHR:肿瘤免疫微环境调控新星靶点

来源:药渡

撰文:老药童    编辑:丸子

肿瘤细胞能够实现免疫逃离。通过调节免疫系统抑制肿瘤生长不仅为癌症的治疗提供了新的思路,也为解决传统治疗(化疗及靶向药物)后续的耐药问题提供了新的解决方案。

明星药物PD1/PD-L1抑制剂在给患者带来新的治疗选择同时,也给药物研发公司带来了丰厚的利润。当然,PD1/PD-L1抑制剂类药物也有不足之处,如普遍应答率仍不令人满意。许多公司正在寻找新的肿瘤相关的免疫调控靶点,以解决未满足的临床需求。

芳香烃受体(Aryl Hydrocarbon Receptor, AHR)最开始被认为是细胞应对异物质(xenobiotic)进行反应,促进外源毒素代谢的转录调控因子。近年来人们研究发现,AHR还在维持免疫系统平衡中起着至关重要的作用。AHR或其内源性激动剂在肿瘤微环境的过表达或异常激活的情况,而这些调控异常对肿瘤的免疫逃逸具有促进作用,因此开发相应的AHR抑制剂有望增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。

PART.

01

AHR生物学作用


通常情况下,AHR在细胞质中与热休克蛋白90(Heat Shock Protein 90, Hsp90)、AIP(AHR Interacting Protein)、伴侣蛋白p23等形成复合物。在激动剂存在的情况下,AHR会被激活并转运到核内,然后与芳香烃受体核转位因子(Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator, ARNT)相结合形成异二聚体。异二聚体形成后会与DNA上的异源响应元件(Xenobiotic response element,XRE)相结合,开启XRE控制的基因表达。除此以外,AHR还可以与其他蛋白相互作用(如NF-κB的亚基RelA和雌激素受体等),进一步拓宽了AHR调控的信号通路。

AHR信号通路的调控对维持体内免疫系统的平衡有着重要意义。AHR在多种免疫细胞中都有表达,如树突状细胞、巨噬细胞、T细胞及B细胞等。

在T细胞中,AHR在TH17以及Treg细胞中表达量最高。

在树突状细胞(dendritic cells,DCs)中,激活后的AHR可以降低MHC class II的表达以及多种促炎细胞因子的分泌,同时AHR还可以提高吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase1, IDO1)的表达,导致免疫抑制的犬尿氨酸生成增加。

在巨噬细胞中,AHR可以调控促炎的M1型和抗炎的M2型巨噬细胞的分化转变。尤其在肿瘤相关的巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)中,缺失AHR下调趋化因子受体CCR-2,上调细胞因子信号转导抑制分子2(suppressor of cytokine signaling 2,Socs2),并降解肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNF receptor associated factor 6,TRAF6),从而促进NF-κB信号,以增强抗肿瘤免疫反应。

AHR还可以影响TH17和Treg细胞的激活及分化。AHR激活可以促进白介素10、白介素21等抗炎细胞因子的表达,另外通过DCs产生的犬尿氨酸等共同促进Treg细胞的增殖及免疫抑制功能。AHR可以通过增强Aiolos表达及抑制STAT1/5的活化促进TH17细胞的分化,而AHR在TH17向具有抗炎作用的I型调节性T细胞(type 1 regulatory T cell,TR1 cell)分化的过程中也不可缺少。

综上所述,AHR在免疫调控的各个环节都发挥了重要作用,抑制AHR的活性可以激活免疫反应,是肿瘤免疫治疗充满潜力的明星靶点。

 

图1 AHR在维持免疫平衡中的作用。(来源Rothhammer, V. & Quintana, F. J.Nat. Rev. Immnunol. 19:184-197. 2019)

PART.

02

代表性在研AHR抗癌抑制剂

1BAY-2416964

BAY-2416964是Bayer公司研发的AHR小分子抑制剂。目前公开的数据比较少。有两项临床试验正在推进中:与pembrolizumab联用治疗晚期实体瘤(包括头颈癌、肺癌和膀胱癌)的I期临床试验(NCT04999202),以及单药治疗晚期实体瘤的I期临床试验(NCT04069026)。

 

图2 BAY-2416964在黑色素瘤细胞B16F10-OVA小鼠肿瘤种植模型与抗PDL1抗体(左)及抗CTLA4抗体(右)联用抗肿瘤效果(Bayer公司公布专利数据)

2IK-175

IK-175是Ikena Oncology公司和BMS联合研发的AHR小分子抑制剂。临床前研究显示:IK-175可以激活T细胞并促进IL-22、IL-2及IL-9等细胞因子的产生。在小鼠结肠癌细胞CT26种植模型中IK-175单用及与抗PD-1单抗药物nivolumab联用均显示出抗肿瘤效果。

 

图3 动物模型中IK-175单用及与nivolumab联用抗肿瘤效果(Ikena Oncology官网资料)。

3PX系列化合物

PX系列是德国Phenex PharmaceuticalsAG公司研发的一系列AHR小分子抑制剂。临床前研究显示这些抑制剂均能有效增加肿瘤中M1型巨噬细胞和CD8+T细胞,并增强IFNgamma及IL-2等细胞因子的分泌。

 

图4 PX-A24590在胰腺癌细胞Panc02-HA小鼠肿瘤种植模型中单用(12天治疗后)效果(图片来源Phenex PharmaceuticalsAG官网资料)。

 

图5 PX-A24590在结肠癌细胞CT26小鼠肿瘤种植模型中单用及与抗PD-L1抗体联用效果(图片来源Phenex PharmaceuticalsAG官网资料)。

 

图6 PX-A275在胰腺癌细胞Panc02-HA小鼠肿瘤种植模型中单用及与化疗药物Gemcitabine联用效果(图片来源Phenex Pharmaceuticals AG官网资料)。

 

图7 PX-A590在胰腺癌细胞Panc02-HA小鼠肿瘤种植模型中单用(15天治疗后)效果(图片来源Phenex PharmaceuticalsAG官网资料)。

 

图8 PX-A548及PX-A758在结肠癌细胞MC38小鼠肿瘤种植模型中与抗PD-L1抗体联用(图片来源Phenex PharmaceuticalsAG官网资料)。

4国内公司

针对这一明星靶点,国内多家公司已经开始布局。这一过去被认为只是一个具有除毒素作用、不可成药的靶点,未来有望为包括肿瘤在内的免疫相关疾病治疗提供一个崭新的治疗方案。

参考资料:

1.Rothhammer, V. & Quintana, F. J. The aryl hydrocarbon receptor: an environmental sensor integrating immune responses in health and disease. Nat. Rev. Immnunol.19:184-197. 2019.

2.Murray, I. A., Patterson, A. D. &Perdew, G. H. AH receptor ligands in cancer: friend and foe. Nat. Rev. Cancer. 14:801-814. 2014.

3.Gutcher, I. et al. 2-heteroaryl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides for the treatment of cancer. WO2018146010A1. (2018)

4.网页链接

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