60年疫苗研发难题或被攻克,RSV疫苗不再是研发黑洞

来源:药渡

撰文:小时光    编辑:丸子

呼吸道合胞病毒(respiratory syncyial virus,RSV)是引起婴幼儿、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原体,分为两大亚型:A型和B型。

全世界每年约有3400万5岁以下儿童遭受RSV的感染,其中约有340万儿童住院,16~20万儿童死亡。

老年人的感染风险更高,每年大约3%-7%的60岁以上老年人会受到RSV感染。老年人因为免疫力下降和基础疾病,出现严重疾病的风险更高。

RSV每年给全球造成了巨大的经济损失,并严重威胁人类健康,而研制RSV疫苗的工作自上世纪60年代开展至今,仍没有有效的疫苗获批上市。因此,WHO将RSV疫苗的研制列为急迫解决的问题之一。

如今,曙光已现。6月10日,GSK宣布,针对60岁以上成人的在研RSV候选疫苗AReSVi 006在III期临床试验的中期分析中获得积极顶线结果,试验达到主要终点且没有发现意外安全性问题。

这是RSV候选疫苗首次在60岁以上人群中显示出统计显著并且具有临床意义的效力。GSK将立刻与监管机构展开讨论,预计在今年下半年递交监管申请。

GSK的AReSVi 006疫苗包含重组亚单位融合前 RSV F 糖蛋白抗原 (RSVPreF3) 以及GSK AS01专利佐剂。如果不出意外,GSK将拥有全球首款RSV疫苗。

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60年研发无果

RSV是疫苗界的研发黑洞

自从1957年第一次在人体中发现RSV病毒后,RSV疫苗的研发就开始了。全球第一个进入临床研究的产品是辉瑞的RSV福尔马林灭活疫苗。

那时疫苗制备的常规手段是减活或灭活,麻疹、小儿麻痹症等疫苗都在同一时代被成功开发,所以RSV灭活疫苗的临床研究并未受到特别关注。

尽管这一技术是成熟的,但在RSV上却遭遇了滑铁卢。

在前后开展的多项临床研究中,该RSV疫苗不但没有对接种者产生保护,反而出现了疾病增强作用(ERD,即不但不能预防接种者感染RSV病毒,而且还会导致接种者感染RSV后病情加重)。

甚至在一项研究中,试验组的20个婴儿中16个病情严重需要住院治疗, 住院率高达80%,其中还有两个婴儿死亡。就此FDA紧急叫停了所有RSV疫苗的临床研究,RSV疫苗研发进入了长久的沉默期。

在此后的60年中,科学家们一直没有放弃对RSV疫苗的研究,也逐渐发现福尔马林灭活RSV疫苗产生ERD的原因可能是因为疫苗激活了Th2-CD4+ T细胞,从而导致相关细胞因子介导的肺炎发生。

随着ERD机理的阐明和疫苗制备技术的进步,各界又重新燃起了对RSV疫苗的研发热情,然而过程并不顺利。

当时处于领先位置的是由Novavax公司研制的 RSV F蛋白重组纳米颗粒疫苗(ResVax)。它在一项针对老年人(60岁以上)的II期研究中曾大获全胜,市值也一度走高。然而在接下来的III期临床试验中,结果却未达到主次要临床终点,宣告失败。

Novavax并未就此放弃。为了避免在婴儿中产生ERD的风险,Novavax曾设想通过给孕晚期孕妇接种ResVax,让母亲产生抗体并通过胎盘传递给胎儿。然而在2019年的临床试验中,Novavax再次宣布ResVax在孕妇中的研究未达主要终点。

此外,GSK的另一RSV候选疫苗GSK3003891A在完成I期临床研究取得初步结果后,II期研究开展不久便于2017年宣布终止。RSV可以说是疫苗界的研发黑洞。

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RSV疫苗研发为何这么难?

RSV是一种单链RNA病毒,RSV的基因组全长约15Kb,包含10个基因,编码11种蛋白,包括8种结构蛋白(F、G、M2-1、M2-2、SH、N、P、L)和 3 种非结构蛋白(NS1、NS2、NS3)。

其中融合蛋白(fusion protein , F)和粘附蛋白(attachment protein, G)是病毒入侵人体的关键。G蛋白能与宿主细胞膜受体结合,介导病毒进入宿主细胞内;F蛋白既在病毒进入人体中起到关键作用,又会促进被感染细胞与周围健康细胞之间的合胞体形成。

理论上两者都可以成为疫苗研发的理想靶标,但相对于F蛋白,G蛋白变异较多,相对不稳定,因此F蛋白成为了疫苗开发的重要靶点。

 

RSV的结构(来源:参考2)

不过问题又来了,F蛋白有两个构相,与宿主细胞融合前的pre-F构相和融合后的post-F构相,其中pre-F很不稳定,研发的难题也因此产生。为了解决pre-F结构不稳定的问题,科学家们研发了对该蛋白结构进行改造的技术,在增加稳定性的同时也保留了F蛋白pre-F构象的中和敏感性表位。

目前,随着RSV病原学和结构生物学的研究不断深入,新的科研技术广泛运用到疫苗的设计和研发中,RSV疫苗的研发已经取得了巨大进步。

从技术路线来看,多种技术同时存在,如减毒灭活疫苗,蛋白亚单位疫苗,病毒载体疫苗,mRNA疫苗等,其中腺病毒载体技术和蛋白亚单位疫苗占据了主体地位。

研发企业方面,除了GSK,国际上在RSV领域处于领先的玩家还有强生辉瑞、莫德纳;此外阿斯利康、赛诺菲等也有布局。

国内方面,目前爱科百发、艾棣维欣的疫苗产品已进入临床阶段;智飞生物百克生物,丽凡达生物,以及沃森/蓝鹊和石药集团也曾在公开信息中提到增设RSV疫苗管线。

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所行非坦途

但曙光已现

在RSV疫苗研发的60年中,挫折一直不断,多家药企折戟,这注定是一条充满荆棘的研发之路。

接下来面临的问题还有很多,如RSV感染与免疫机制的研究还不够透彻;针对频繁的晚期临床试验失败事件,临床终点的设置是不是要重新考虑;如何更好地避免ERD的发生等。尽管要面对的挑战还有很多,但GSK已打响了RSV疫苗晚期临床成功的第一枪,相信RSV疫苗很快将摘去“研发黑洞”的帽子。

参考:

1.GSK announces positive pivotal phase III data for its respiratory syncytial virus (RSV) vaccine candidate for older adults. Retrieved June 10, 2022, from 网页链接

2.Drysdale S B ,  Barr R S ,  Rollier C S , et al. Priorities for developing respiratory syncytial virus vaccines in different target populations[J]. Science Translational Medicine, 2020, 12(535):eaax2466.

3.Battles M B , Mclellan J S . Respiratorysyncytial virus entry and how to block it[J]. Nature Public Health EmergencyCollection, 2019, 17(4).

4.吴爱莉,朱传凤.基于腺病毒载体的呼吸道合胞病毒疫苗研究进展[J].微生物学免疫学进展,2020,48(06):75-81.

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