让罕见被看见——渐冻症相关药物及研发进展

2000年,在丹麦举行的国际ALS大会正式将每年的6月21日作为“世界渐冻人日”。2014年盛夏,随着众多科技、影视、商界明星冰水灌顶的形象通过社交媒体大面积传播,一场被称为“冰桶挑战”的游戏风靡全球,也让“渐冻症”这个鲜为人知的病症成为了当时的流行词汇。

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五大绝症之一

影响中国约四万人

“渐冻症”是“肌萎缩侧索硬化症(ALS)”的俗称。ALS是一种以脑和脊髓运动神经元的进行性退化为特征的致死性神经退行性疾病。该病主要是由运动神经细胞进行性退化引起,其发病过程随时间推移可由局部蔓延到全身:最初可能只是手无法握筷,随后患者的腿部和手部肌肉开始出现萎缩,逐渐丧失工作能力和生活自理能力。久而久之,可发生言语障碍以及消化道肌肉机能异常造成进食困难。最后,呼吸系统的肌肉也开始萎缩,患者极易因呼吸衰竭而死。

著名的物理学家霍金先生在21岁时罹患ALS,全身瘫痪,不能言语,唯一能动的地方只有两只眼睛和三根手指。

ALS是一类相对比较小众的运动神经元病,此前国际上所统计的患病率大概是4-6/10万人。而中国目前还没有很准确的ALS流行病学调查数据。2021年北京大学第三医院樊东升教授团队曾根据患者的医保数据做了统计学预测,估计中国大陆的患病率为2.97/10万,也就是说,我国ALS患者可能近4万人。

虽然发病率低,但ALS的疾病进展却非常迅速。大部分患者的平均生存期仅3-5年,90%的患者在发病5年内死亡,生存率甚至低于癌症,给家庭和社会带来极大的经济和心理负担,曾被世界卫生组织列为五大绝症之一。

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发病机制扑朔迷离

FDA获批药物仅两种

目前,ALS的致病原因还不清楚,只有5-10%的患者有明确的遗传因素。成年型属常染色体显性遗传,青年型可为常染色体显性或者隐性遗传。其中位于21号染色体的超氧化物歧化酶(SOD)突变最为常见。其它90%-95%属于散发性案例,对于这部分患者,毒物接触、病毒感染、自身免疫功能异常都是已知的致病因子,但发病机理尚不明确。

长期以来,ALS并无特效治疗药物。临床上ALS治疗方法还是以改善患者的生活质量、延缓疾病进展为主,包括通过药物改善神经功能、营养支持、康复理疗以及心理支持治疗等一系列综合治疗方案。

目前,全球获FDA批准用于治疗ALS的药物仅有两种,分别是利鲁唑(Riluzole)和依达拉奉(Edaravone)。利鲁唑更是在90年代就已获批应用于临床,而依拉达奉则于2017年上市。

利鲁唑片剂于1996年获FDA批准上市,是第一个获FDA批准用于治疗ALS的药物。它的作用机理可以简单概括为:通过降低谷氨酸水平来减少运动神经元的损伤。谷氨酸是一种兴奋性神经递质,在神经细胞和运动神经元之间传递信息。1999年,利鲁唑被特批进入我国市场,并于2017年被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2017年版)》。但由于利鲁唑疗效非常有限,对患者的活动功能及生存率改善并不明显,因此上市后,整体收益较差。

在利鲁唑之后,很长一段时间内未有新型治疗ALS的药物上市。直到20年后(2017年),FDA批准了日本三菱田边制药旗下的ALS药物依达拉奉注射液。依达拉奉是一种自由基清除剂,被认为能够缓解氧化应激的影响,而这可能是ALS发病以及病情进展的关键因素。依达拉奉的抗氧化作用能够为神经系统提供神经保护性作用,能够潜在延缓疾病的进展。

目前利鲁唑和依达拉奉均已进入国家医保目录,药物的可及性得到了保障,也显示出国家对于罕见病小群体的关心与重视。

除了以上两款传统药物外,患者迫切需要创新治疗选择。生物医药界也在探索创新ALS治疗手段。近年来全球研发主要聚焦于两个方向:一是针对传统药物的剂型改良;二是开发细胞、基因疗法。

由于ALS患者随着病情的进展,在不同阶段会有不同程度的吞咽困难,因此对利鲁唑的剂型改良工作一直在推进。就在利鲁唑口服片剂上市23年后,2018年9月,利鲁唑口服液获美国FDA批准上市。相比于传统片剂剂型,利鲁唑口服液有助于提高患者依从性。

紧接着,利鲁唑口腔膜剂也在美国上市(2019年11月),它只需要放在患者的舌头上,无需液体或食物即可迅速溶解,其剂型的特殊性将为吞咽困难或者无法吞咽的ALS患者提供有更意义的治疗选择。

2017年获批的依达拉奉注射液需要每天静脉滴注,这对于需要长期用药的ALS患者极为不便。因此三菱田边一直在积极开发依达拉奉口服液。

2022年5月17日,FDA批准三菱田边的依达拉奉口服液Radicava ORS(edaravone,依达拉奉,口服混悬剂)上市。Radicava ORS可提供灵活的给药选择(口服或通过喂食管服用),无需调整剂量,患者可在家自行用药。

除了对传统药物进行剂型改良外,随着分子生物学技术的发展,目前一些更具颠覆性、有望治愈ALS的创新疗法也在探索中,比如反义寡核苷酸疗法、基因治疗以及干细胞疗法等,但大多处于临床早期阶段。

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争议药物

Albrioza

虽然针对ALS的药物开发非常缓慢,但最近还是迎来了好消息。6月13日,Amylyx Pharmaceuticals(以下简称Amylyx)宣布,加拿大卫生部已批准其旗下药物Albrioza(苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方)有条件上市,用于治疗ALS。Albrioza是首个在ALS中显示出功能和生存改善的药物,此次也是该产品在全球的首次获批。

值得一提的是,早在2021年12月29日,FDA已宣布接受和优先审查Albrioza(又称AMX0035)用于治疗ALS的新药申请。这项申请是基于CENTAUR试验的数据,这是一项在25个临床试验中心进行的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验,评估了137名ALS患者。结果表明,接受Albrioza治疗的受试者ALSFRS-R (即ALS功能评定量表)平均评分在24周内改善了2.32分。此外,接受Albrioza治疗患者的中位生存时间也较安慰剂组延长了6.5个月。

然而由于试验P值为0.034,FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会认为“不是很有说服力”,最终专家组以6:4持反对意见,认为目前的研究结果不足以支持AMX0035的“有效性”结论。

目前AMX0035还在接受FDA审查,将于今年9月份迎来最终审批决定。

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结语

多年来,由于ALS患者数量相对较少,且治疗药物研发难度相对较高,使得不少药企“望而却步”,导致包括ALS在内的广大罕见病领域存在巨大的未满足需求。随着科技的进步以及创新药研发政策环境的改善,目前这类小众疾病正在被越来越多的药企看见。毫无疑问,在前进的道路上一定还会有很多失败和质疑,但这至少给ALS患者带来生的勇气和希望。

霍金先生在谈到自己对ALS的感受时曾说,他不怎么去感伤自己的疾病。他努力把生活过得跟正常人一样。不太考虑自己的身体条件,也不遗憾因为身体原因而无法做到的事情。在此我们也呼吁社会对ALS患者多一些耐心和宽容,能够以平常心对待身边的病人,帮助病人更积极的面对疾病

参考:

1.Chen L, Xu L, Tang L, Xia K, Tian D, Zhang G, Wang Y, Yu Z, Ma J, Zhang Y, Wang F, Sun C, Zhang G, Fu J, Jiao L, Yilihamu M, Wang S, Zhan S, Fan D. Trends in the clinical features of amyotrophic lateral sclerosis: A 14-year Chinese cohort study. Eur J Neurol. 2021 Sep;28(9):2893-2900. doi: 10.1111/ene.14943. Epub 2021 Jun 25. PMID: 34048130.

2.Mitsubishi Tanabe Pharma America Announces FDA Approval of RADICAVA ORS® (edaravone) for the Treatment of ALS.

3.Radicava and Radicava ORS Prescribing Information.Jersey City, NJ: Mitsubishi Tanabe Pharma America, Inc.; 2022.

4.Amylyx Pharmaceuticals Announces Health Canada Approval of ALBRIOZA™ for the Treatment of ALS.

5.New Initiative to Develop Personalized Therapies for People with Rare Genetic Forms of ALS. Retrieved May 31, 2022

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