作者：慧博智能投研
GLP-1药物作为降糖减肥的重要药物类别，近年来备受关注并取得了显著的发展。这些药物通过模拟人体胰岛素样多肽-1（GLP-1）的作用，有效地降低血糖水平，并改善患者生活质量和疾病管理方面发挥着关键作用。目前GLP-1药物市场正处于快速增长的阶段。据市场研究机构的数据显示，全球糖尿病及肥胖患者不断增加，这为GLP-1药物的需求提供了巨大的潜力，国内外研发势头强劲。未来GLP-1药物还将在心血管疾病和非酒精性脂肪肝等领域发挥治疗作用。
这份报告旨在对GLP-1药物行业进行详尽的分析，包括其发展趋势、市场现状等。我们将探讨GLP-1药物在各个领域中的研发创新和治疗效果，并对产业链及相关公司进行梳理，以帮助读者更全面地了解GLP-1行业的情况。
01
GLP-1药物概述
1、多肽药物
Peptide（多肽）是指通过酰胺键或肽键相连的氨基酸（AAs）链。共价肽键是氨基酸通过缩合反应形成的，一个氨基酸的a-羧基基团与另一个氨基酸的a-氨基基团缩合产生水形成肽键。肽链中的一个氨基酸单位称为“残基”。肽键的形成导致水的流失。肽的“主干”是肽键，侧链是可变的，它也是蛋白质水解的中间产物。蛋白质包含多个肽链，一般分子量（MWs）小于10,000道尔顿或少于50个AA的分子称为多肽，超过该数值则称为蛋白质，介于小分子化学药和蛋白类药物之间。
肽类药物在小分子药物和生物制剂之间占有独特的药学空间。2019年多肽药物占全球医药市场的5%，2019年全球销售额超过500亿美元。在过去的60年里，批准的数量稳步增长，全球肽治疗市场的同比增长为7.9%。胰岛素类似物占据肽药品收入的50%（250亿美元），其次是胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂dulaglutide。目前获批的多肽类药物中，大多数是激动剂。
2、GLP-1：降糖和减肥药物研发的明星靶点
胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）是一种由肠道L细胞分泌的激素，其受体（GLP-1R）广泛分布于包括中枢神经系统、心血管系统、肌肉、胃肠道在内的多个器官和组织。GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，其受体激动剂（GLP-1RA）能模拟GLP-1的生理作用，是治疗糖尿病与肥胖症的重要药物。此外，GLP-1RA亦对心血管系统、肾脏、中枢神经系统等有保护作用。
3、全球已获批上市的GLP-1多肽类药物
目前全球已上市多款GLP-1多肽类药物，包括每日注射产品（艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和贝那鲁肽等），周注射制剂（艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽和聚乙二醇洛塞那肽等）、以及口服司美格鲁肽等。目前上述药物均已获批用于2型糖尿病的治疗，但其中仅有利拉鲁肽、司美格鲁肽、贝那鲁肽肥胖减重适应症。
02
GLP-1研发历史梳理
1、GLP-1RA药物发展历史
自天然GLP-1发现后，GLP-1RA药物经历了从短效GLP-1药物到长效GLP-1药物的转变过程，在适应症上也从II型糖尿病拓展到减重，并有望进一步扩展到慢性心血管疾病、慢性肾炎、非酒精性脂肪肝和阿尔兹海默症等。
1985年，天然GLP-1首次被发现，由31个氨基酸组成的肽链，通过进食反应分泌（直接腔内刺激和间接神经刺激），其以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌的机理可弥补当时糖尿病治疗方案可能造成低血糖的缺陷。然而，GLP-1的半衰期极短，分泌2min后就会被二肽基肽酶4（DPP-4）降解，基于此人们设计了DPP-4抑制剂。1990年Exendin-4被发现，它是一种在希拉毒蜥唾液中发现的激素，具有促胰岛素分泌和抗高血糖活性，相比GLP-1具有更长的半衰期。2005年，Exendin-4人工合成品艾塞那肽作为首款GLP-1RA药物获批上市，拉开了GLP-1RA赛道竞争的帷幕。
2009-2010年，诺和诺德的利拉鲁肽在欧美获批治疗2型糖尿病，成为首个一天一次给药的GLP-1RA注射液，半衰期13h。之后礼来基于融合蛋白技术开发了首个一周一次给药的GLP-1RA药物度拉糖肽，并在2014年获得FDA批准上市。2017年诺和诺德则成功地在利拉鲁肽基础上推出了重磅产品——司美格鲁肽，也是迄今最成功的长效GLP-1RA产品，在强效降糖和减重的同时兼具心血管获益。作为回应，礼来则在2022年推出了全球首款GLP-1/GIP双激动剂替尔泊肽。
2、GLP-1行业技术发展趋势
纵观GLP-1药物发展史，提高患者依从性和提升产品疗效这两条主线贯穿了其升级和迭代历程。早期的GLP-1RA药物如艾塞那肽和贝那鲁肽需每日注射2-3次，频繁的给药频次和注射给药方式给患者在临床使用上带来了不佳的体验。
目前提高GLP-1RA药物患者依从性的开发思路主要包括：1）长效化，将给药频次从每日2-3次降低到每日1次、每周1次甚至更低；2）口服化，将注射给药方式改为口服给药。在提升GLP-1产品疗效方面，考虑GLP-1受体在体内多个组织和器官广泛分布，且疗效与安全性已得到充分验证，可与其他受体协同调节关键靶组织的代谢；目前主要通过：1）多靶点协同，设计以GLP-1为核心的多靶点激动或拮抗剂；2）复方制剂，将GLP-1受体激动剂与长效人胰淀素（IAPP）类似物等其他具备协同作用的药物组合成为复方剂型，实现对GLP-1产品的升级迭代。
（1）长效化
目前的GLP-1药物可分为短效GLP-1药物（如艾塞那肽和利司那肽）与长效GLP-1药物（例如利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽等）两类。短效药物主要通过抑制胃排空来降低餐后血糖水平，而长效药物对空腹血糖水平有更强的作用，这主要通过其促胰岛素和抑制胰高血糖素分泌的作用介导。两类药物均有较好的降血糖作用，但凭借更好的患者依从性，长效药物有望成为市场主流。
常见的GLP-1RA长效化改造方式包括化学结构修饰、改变制剂途径和给药装置等。化学结构修饰途径主要包括：1）通过对酶切位点进行定点修饰，以减少DPP-4的快速降解；2）通过与白蛋白、抗体或聚乙二醇（PEG）等聚合物结合，增加药物相对分子质量，减少肾脏快速滤过；3）通过与脂肪酸偶联，增加对白蛋白的亲和力，以延长药物作用时间。制剂途径和给药装置并不改变药物本身，而是通过改变药代动力学和药效学性质，如通过微球结构以延长药物作用时间。
（2）口服化
在口服制剂方面，目前唯一上市的口服GLP-1RA为诺和诺德的司美格鲁肽（Rybelsus），通过在原多肽分子基础上加入吸收促进剂N-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠（SNAC）实现：1）短暂提升胃内局部pH值，减少胃蛋白酶对多肽药物的降解；2）与多肽药物形成疏水性离子对，改善透膜能力，从而增加口服多肽给药途径的生物利用度。作为一款标志性的口服多肽药物，司美格鲁肽的研发思路值得后续多肽口服制剂借鉴。
此外，口服小分子GLP-1RA药物的开发亦在持续推进中。小分子激动剂的开发起步早，但进展相对缓慢，由于GLP-1R的N端胞外域结构复杂，且需要发生特定的构象改变才能活化，因此开发小分子GLP-1R激动剂的难度较大。目前研发进度最快的小分子GLP-1产品为礼来的Orforglipron，三个适应症（II型糖尿病，肥胖，心血管风险）均已进入III期临床阶段。
（3）多靶点协同
GLP-1受体（GLP-1R）在人体的血糖平衡调节、脂肪代谢、食物摄入等过程中起到关键调节作用，除此之外，胰高血糖素受体（GCGR）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、成纤维细胞生长因子21受体（FG21R）等也在这些代谢过程中扮演了重要的角色。
例如GLP-1R、GIPR和GCGR均存在于胰腺β细胞中，在调节血糖平衡的过程中，可通过激活GLP-1R和/或GIPR和/或GCGR改善β细胞功能，保护胰岛的同时提高胰岛素分泌，控制血糖。GLP-1R受体的激活可影响中枢神经产生厌食感，以及延缓胃排空来降低食物摄入，而激活GCGR可起到减少脂肪生成和提高脂肪转化为热能的效果，因此GLP-1R/GCGR双激动剂可在减少食物摄入的同时提升能耗，从而实现更好的减重效果。
除了GLP-1R/GCGR双靶点药物之外，GLP-1R/GIPR双靶点、GLP1R/GIPR/GCGR三靶点药物等也属于GLP-1多靶点协同药物开发的重点方向。
（4）复方制剂
基于GLP-1的复方制剂组合疗法也可带来更多临床获益。如胰淀素（Amylin，又称胰淀粉样多肽IAPP）可通过减少胰高血糖素分泌降低餐后血糖。与GLP-1类似，胰淀素类似物也可通过作用于中枢神经产生厌食感，以及减缓胃排空诱导饱腹感，从而实现减重效果。长效人胰淀素（IAPP）类似物可与GLP-1受体激动剂组成复方制剂，用于II型糖尿病和肥胖的治疗。除了已上市的两款胰岛素与GLP-1受体激动剂复方剂型外，目前在研的复方制剂主要包括GLP-1和GIP、GLP-1和GCGR等组合。
03
市场现状
1、GLP-1药物市场规模
GLP-1药物具备强效降糖疗效，与现有临床常用口服药物相比，GLP-1没有低血糖和体重增加副作用，相反显示较好得减重效果。2020年全球GLP-1药物市场规模约131亿美元，主要由诺和诺德和礼来占领，两家公司合计占比95%左右。未来长效GLP-1药物市场规模将快速扩增，预计2025年全球GLP-1药物市场规模将增至282亿美元，2030年增至407亿美元。
2、GLP-1增速强劲，司美格鲁肽为超级大爆款
受益于降糖与减重市场的扩展，近年来GLP-1多肽类药物全球销售规模不断突破。根据医药魔方统计，2022年全球已获批上市GLP-1多肽类药物整体销售规模已达225亿美元规模以上，其中销售最居前两位的产品Ozempic（司美格鲁肽）、Trulicity（度拉糖肽）销售额分别达84.65亿美元、74.4亿美元。GLP-1药物增长超预期，海外巨头诺和诺德与礼来均上调23年全年业绩预期。
3、GLP-1药物在糖尿病领域份额提升，且为减肥适应症主流研究方向
2型糖尿病治疗药物繁多，全球市场上近年来GLP-1多肽市场份额不断提升。目前2型糖尿病治疗药物主要有双胍类、胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类（TZD）、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP4i）、SGLT2抑制剂（SGLT2i）或GLP-1多肽类药物、胰岛素等，近年来GLP-1市场份额不断提升。参考诺和诺德2022年年报，2017年至2022年胰岛素、GLP-1多肽类、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂整体市场规模CAGR达4%，其中GLP-1多肽类达19%，表明GLP-1多肽类降糖药市场规模快速提升。而Globaldata的数据也表明2020年GLP-1多肽类药物市场份额达15%。同时国内市场GLP-1多肽的市场份额同样在不断提升中。
GLP-1减重等多适应症拓展，持续打开潜在市场空间。目前GLP-1在所有降糖药中使用的患者比例不高，但销售额占比凸显。此外，除糖尿病市场外GLP-1不断开拓减重、NASH、CKD、AD等新的适应证，在减重上临床数据显示GLP-1效果佳，随着GLP-1的放量以及适应症扩展，未来或仍将有较大的潜在市场空间。
04
产业链概述
1、产业链
GLP-1上游原材料供应商-中游CDMO服务商-下游药企。GLP-1上游为原材料供应商。公斤级别以上多肽API商业化生产涉及项目包括耗材相关、纯化环节、多肽原料药采购等。相关企业有诺泰生物、圣诺生物、九洲药业、翰宇药业、奥锐特、普利制药、蓝晓科技、昊帆生物等。产业链外包服务看，国内CDMO公司有合全药业，凯莱英，九洲药业等，搭建多肽团队及平台，提升GMP级别多肽产品交付能力。下游为药企，国内包含信达生物、恒瑞医药、华东医药、通化东宝、石药集团、甘李药业等。未来随着原研GLP-1药物专利到期，国内仿制药多点布局及多靶点创新药不断推进在研进展。
2、多肽原料药合成
多肽药物大规模生产仍存在较高壁垒：（1）工艺路线复杂，多肽原料药生产步骤多，使用不同的试剂、策略和方法均会导致各环节产生不同种类和量级的杂质，每个环节需要根据杂质和纯度等质量研究情况多次反馈调整。其生产经验性强，工艺中技术诀窍（know-how）多。（2）生产成本控制难度大（3）质量控制与纯化分离难度高，合成得到的粗产品中杂质多样且复杂，在多肽药物生产中除了纯度、含量、溶剂残留等检测项目外，还需要关注与结构及合成特点相关的一些检查项目，同时需要进行生物学安全性检查。
（1）全球范围GLP-1多肽药物原料药需求较大
考虑到GLP-1多肽药物在糖尿病领域份额的提升，在减重领域市场的快速扩张，以及未来可能潜在的NASH领域应用场景，GLP-1多肽产业链下游对于上游原料药需求较大。以目前临床使用剂量最小的GLP-1多肽药物司美格鲁肽注射剂用量为基准，测算全球范围内GLP-1药物原料药最低程度的需求，在GLP-1药物在减重、糖尿病、NASH患者治疗中渗透率为3%、6%、6%的中性假设下，得到GLP-1药物原料药在减重、糖尿病、NASH领域的最低需求分别为1944KG、1157KG、750KG，主要假设如下：
（1）GLP-1多肽药物：考虑到司美格鲁肽注射剂相对其他在研GLP-1多肽类产品临床剂量更小，以司美格鲁肽注射剂为标准可测算GLP-1多肽类药物原料药的最小需求，注：考虑到在研GLP-1多肽多为注射剂，因此仅以司美格鲁肽注射剂为基准测算需求量，而不考虑口服司美格鲁肽（糖尿病适应症中口服剂型总体用药剂量是注射剂的100倍）。
（2）适用疾病领域：目前GLP-1已获批用于减重、糖尿病适应症，未来有潜力应用于NASH适应症。
（3）药物渗透率：参考前文假设，中性假设下GLP-1药物在减重、糖尿病、NASH患者治疗中渗透率分别为3%、6%、6%。
（2）多肽原料药的合成方法
多肽的合成方法可以分为化学合成+生物合成：
多肽化学合成包含：液相合成+固相合成。1）液相合成法分为2种，逐步合成和片段缩合。逐步合成通常是从多肽链的C端逐步添加连接氨基酸直至整个多肽链完成。片段缩合一般先合成各个所需片段，再将片段缩合。优点在于成本低，保护基选择多，规模易放大，中间产物可以纯化且获得理化常数，适合短肽的合成；缺点在于每步反应后需要进行分离和纯化，当合成长肽链时，产率低过程繁琐。2）固相合成：可嵌入非天然氨基酸，优点在于对于长度适中的肽产品收率和纯度较高。缺点在于对于30个氨基酸以上大小的多肽产率较低，纯度较低，且生产过程氨基酸的排序和数量要严格执行。
多肽生物合成包含：包括发酵法、基因工程法、酶解法等。其中发酵法是商业端应用较多的方法，优势是物料成本较低，但前期设备投入较大，且提纯较为复杂，工艺放大难度较高（放大后单位体积菌液收率可能下降）。
半发酵：对于结构较为复杂的多肽产品，在生产中通常将生物与化学合成法结合，即先利用发酵法制得多肽中间体，再通过化学合成得到目标肽段。
在商业化生产过程中，企业会综合考虑收率，纯度，分离难度等因素平衡选择成本可控的生产工艺。实际生产中可能会采取混合模式，如固相和液相化学合成法同时应用，液相合成法接合氨基酸合成片段，固相合成法接合片段得到更长链的肽，不断摸索在收率和纯度上达到一定的平衡。
目前已上市多肽药物如利拉鲁肽氨基酸片段长度37个，采用的生物合成法，司美格鲁肽严格意义上采用的是半生物合成，源于第26位赖氨酸接入了C18脂肪二酸侧链；礼来替尔泊肽采取的为固液合成法，氨基酸片段长度39个。
（3）固液合成法可能涉及成本项
礼来替尔泊肽生产工艺选择为固液合成法，以替尔泊肽为例细看可能涉及的成本项。从结构上看，替尔泊肽为39个氨基酸骨架，第20位点连接侧链。39个氨基酸中37个是天然氨基酸，第2，13位点氨基酸是非天然氨基酸。其制剂活性成分为替尔泊肽原料药，非活性成分氯化钠，磷酸氢二钠七水化合物和注射用水，可能加入盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液来调节PH值。每支单剂量笔含有0.5ml，含2.5/5/7.5/12.5/15mg的替尔泊肽；起始剂量建议每周一次皮下注射2.5mg，2.5mg剂量用于治疗开始，不用于血糖控制，4周左右将剂量增加至5mg，每周皮下注射一次，最大剂量15mg。
替尔泊肽的大致生产过程：首先采取液相合成法合成片段2，3，4，5；固相合成法第一步先连接片段2与3，即氨基酸30-39与氨基酸22-29，收率75%-80%。第二步连接片段4（15-21位氨基酸，该片段有一个20位点侧链），收率68%-75%。第三步连接片段5（1-14位点氨基酸，该片段含2个非天然氨基酸）；第四步得到粗品替尔泊肽。整体生产过程替尔泊肽粗品产率46%左右，纯度70%+。
以替尔泊肽固液合成法来看，多肽原料药商业化生产可能涉及的成分有以下：
（1）原材料部分：①氨基酸衍生物：重要是控制氨基酸的对映体杂质。如果不使用高质量的氨基酸衍生物，下游加工去除非对映异构体是极其困难的；②固相合成载体树脂；③溶剂。
（2）工艺设备部分：①固相反应器（300L-5000L），这些反应器需要在底部设置屏障，容纳树脂结合产物并防止进入废物，这种密封对于树脂洗涤步骤至关重要（洗涤过程可以自动化），通常采用聚丙烯膜。高效洗涤对于固相合成操作至关重要，去除前一个循环的脱保护化学物质以及偶联化学物质等，需要适当涉及试验测量洗涤步骤的效率，对于工艺质量和经济性重要；②质量参数检测HPLC；③粗产物分离：离心机。
（3）肽纯化：①色谱填料（反相介质填料，离子填料）；②色谱柱。
（4）冻干/喷雾干燥：将纯化肽水溶液转化为粉末，喷雾干燥隔离可产生2.5kg/天的产能；冻干容量800L/1000L的冻干机可用于每次装载30/60kg每批次的产品，但是设备和能源成本昂贵。
1）固相合成法所需树脂载体
固相合成法要求所用的树脂化学稳定，不与试剂、氨基酸发生反应，不溶于试剂，空间位阻小、具有溶胀性、有足够的氨基酸延长空间，有一定的机械强度，可以提供足够的连接点。常用树脂为聚苯乙烯-二乙烯苯、聚丙烯酰胺、聚乙烯-乙二醇类树脂及衍生物。连接分子（活性官能团）连接树脂与氨基酸，要求连接分子在合成过程中稳定，后续易切除且不易发生副反应。根据连接分子不同，载体可分为：羟基树脂，氯甲基树脂，氨基树脂等。
2）氨基酸脱水缩合所需缩合剂
氨基酸缩合剂主要分为2类，碳二亚胺型及及鎓盐型缩合剂。前者包括DIC、DCC、EDC•HCl等，价格经济，但该类型缩合剂单独使用时副反应较多，需通过添加HOBt、HOAt等试剂控制活化过程中副反应解决消旋化等问题；鎓盐型缩合剂有TBTU、HBTU、HATU、PyBOP等，反应活性高，速度快，副产物少，抑制了消旋现象的发生。
3）多肽纯化所需色谱填料
多肽药物对于纯度的要求较高，一般需要到达99%以上，单杂0.1%以下为佳。而合成获得的粗肽成分复杂，通常是多肽混合物，含目标多肽及结构相似的多肽，因而需要进行后续分离纯化。常用的方法有反相高效液相色谱法、毛细管电泳法、离子交换色谱法、凝胶过滤色谱法、亲和层析法等。
3、CDMO服务商
（1）设立专业多肽CDMO公司的必要性
1）成本因素：控制成本
多肽药物生产工艺的特殊性导致其研发、生产设备与小分子药和生物药都有所不同，多肽药物在多数企业产品线中的数量较少，独自建立一整套多肽药物研发和生产硬件设施的成本较高，CDMO企业可以提供更灵活的产能，为服务企业减少固定成本的投入。
2）技术因素：提高研发与生产效率
多肽药物的研发生产具有较高的壁垒，在药学研究方面（工艺研究、杂质研究、方法研究、结构鉴定等方面）与小分子化学药、生物药的差异较大。专业的多肽CDMO公司可以帮助多肽新药更快上市并降低研发失败的风险。
3）人员因素：细分领域人才储备
由于多肽药物从研发到生产的独特性以及相应审评审批的技术要求都有所不同，企业需要该领域的行业专家才能降低研发、生产过程中的风险。而一般的新药公司不会专门针对多肽这样的细分领域进行人才储备，同时研发和生产体系也不会针对性的按照多肽药物合规性要求进行相应管理。
（2）产能制约GLP-1多肽发展，国内外多肽CDMO存在机会
现有产能无法满足高涨的市场需求。2021年10月诺和诺德旗下司美格鲁肽产品的第一家合同制造商Catalent位于比利时布鲁塞尔的工厂因灌装线上的污染管控不当遭到FDA指控并停产整顿，使Wegovy供应出现短缺现象。2023年3月13日欧洲药品管理局EMA发出Ozempic药物持续性短缺警告。而诺和诺德也曾在2022年财报中披露由于需求高于预期与制造商的临时产能限制对Ozempic在内的部分产品采取定期供应的举措。
多肽药物高技术工艺壁垒使供应问题不能短时间内解决。2016年、2021年2月、2021年12月诺和诺德累计投入超过6亿美元用于多肽API产能建设，但GLP-1受体激动剂因具有较高的工艺壁垒和要求，且早期布局多肽CDMO的公司数量较少，公司自身建设产能仍需要一定时间，短时间内无法快速扩张产能以解决供不应求的问题，而这也为国内外相关多肽CDMO公司提供了机会。
（3）中国相比其他新兴国家综合能力更具有优势
中国多肽生产技术不断发展提升。目前我国已成为多肽原料药出口大国，占全球多肽原料药市场的30%以上，同时相比印度等其他发展中国家，生产的多肽原料药逐渐从10个氨基酸以下的低端产品逐渐转向氨基酸个数更多和结构更加复杂的中高端产品，国内相关企业也在不断针对复杂多肽的合成进行工艺改进和开发，进一步提升了中国多肽CDMO企业的竞争力。
中国凭借完善的产业链、一定的技术积累和成本优势有望成为未来多肽CDMO的中坚力量。中国上游化工产能丰富，产业链齐全，同时工程师红利显著，研究生毕业人数和留学归国人数不断增长，国内CDMO行业单位人工成本约为国外一线企业的1/4左右，成本优势大；同时中国相比印度等其他国家，在新技术开发、质量体系、知识产权保护等多个领域的综合能力具有明显优势，全球产业链转移将是国内多肽药物CDMO行业发展的长期驱动因素。
05
应用领域
1、减重
（1）GLP-1多肽类药物成为药物减重的最佳选择
肥胖既是一个独立的疾病，又是心脑血管疾病、癌症、糖尿病等慢性病的重要诱因，被WHO列为威胁人类健康的十大疾病之一。在肥胖人群中，患不同疾病的危险程度也略有不同，相对而言，肥胖患者患糖尿病、胆囊疾病以及血脂异常的危险程度更高。
减重药物方面，目前FDA已批准的药物中，司美格鲁肽是最佳的减重药物。根据FDA披露的信息，目前全球上市的减重药物均用于成人治疗，主要为奥利司他、芬特明/托吡酯、安非他酮/纳曲酮、利拉鲁肽、塞美拉肽、司美格鲁肽。从治疗效果以及使用频次来看，目前司美格鲁肽是已获批减重药物中的最佳药物。
（2）GLP-1药物治疗减肥进入临床2期项目情况
国内外减重药物开发如火如荼，多个减重药物上市或处在临床开发阶段。目前海外市场上有多个减重药物在研，主要参与者有诺和诺德、礼来、安进等。国内已有多个减重药物在研，进展最快的主要有已获批的华东医药利拉鲁肽仿制、诺和诺德的司美格鲁肽等。此外信达生物的玛仕度肽、礼来的Tirzepatide、以及复星医药/万邦生化的利拉鲁肽仿制的减重适应症均已处于3期临床阶段。
（3）GLP-1多肽类药物减重效果优异
GLP-1多肽类药物减重效果显著，目前多靶点多肽GLP-1产品已表现出相对于单靶点产品的疗效优势。从现有最佳减重数据来看，目前经过46周以上治疗后药物减重效果排序为礼来Retatrutide（GLP-1R/GIPR/GCGR）、礼来替尔泊肽（GIPR/GLP-1R）、诺和诺德口服司美格鲁肽（GLP-1R）、诺和诺德司美格鲁肽（GLP-1R）、勃林格殷格翰Survodutide（GLP-1R/GCGR）等，其相对基线时体重减轻程度可达15%以上，目前最佳治疗数据为相对基线时体重减轻24%。
国产GLP-1多肽数据同样表现优异，信达生物、先为达已披露数据。国产药物中信达生物IBI362（GLP-1R/GCGR）在第24周已表现出显著的减重效果（相对安慰剂组其体重减轻可达15.4%），且前期研究表明其减重效率较高；此外先为达也披露了Ecnoglutide的2期数据，第26周时相对基线体重减轻14.7%，表现也相当优异。
小分子GLP-1也已显示显著的减重应用潜力。在GLP-1小分子方面，礼来GLP-1小分子Orforglipron已显示出显著的减重应用潜力（36周时相对基线体重减轻可达14.7%），考虑到小分子药物相对于多肽药物的优势，未来GLP-1小分子应用前景十分广阔。
（4）市场空间：2030年中国GLP-1药物肥胖症领域市场空间预测
智研咨询预测，2030年中国超重及肥胖人数将达到2.65亿人，保守假设到2030年中国超重及肥胖人数保持为2.65亿人。考虑到肥胖疾病认知度较低，保守假设超重及肥胖患者中采用药物干预比例仅为3%；考虑到减肥领域药物极少，预计未来市场主要由GLP-1推动，假设GLP-1在减肥药物中的渗透率为85%；由此计算，到2030年中国潜在的使用GLP-1的超重及肥胖症人数可达到6.76亿人。
目前长效GLP-1药物的每周费用为149-560元，预计到2030年GLP-1用于糖尿病的平均价格降至每周100元，考虑在美国司美格鲁肽和利拉鲁肽针对减肥的规格比针对糖尿病的规格价格高出约50%，因此假设到2030年中国GLP-1用于减肥的平均价格为每周150庀。假设超重及肥胖患者的用药依从性为50%，则人均年度治疗费用3900元。
在以上假设下，GLP-1药物在肥胖患者中应用市场空间将达到264亿元。
2、糖尿病
（1）GLP-1多肽逐渐向一线疗法迈进
糖化血红蛋白（HbA1c）为评估长期血糖指标的金标准。糖化血红蛋白可反映测定前2～3月血糖的平均水平，正常水平为4%~6%，6.5%为糖尿病的诊断切点。2型糖尿病，也叫成人发病型糖尿病，是一种慢性代谢疾病，占糖尿病患者90%以上，多在35～40岁之后发病。常常是由于遗传和生活习惯导致的。
GLP-1（胰高血糖素样肽1）可降低胰腺α细胞中胰高血糖素的分泌，升高胰腺β细胞中胰岛素的分泌，在协同作用下降低血糖。GLP-1类药物目前主要分为皮下注射与口服两种类型。
2型糖尿病的治疗中，在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时采用药物治疗，目前推荐生活方式干预和二甲双胍为2型糖尿病患者高血糖的一线治疗。若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中，有二甲双胍禁忌证或不耐受二甲双胍的患者可根据情况选择胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类（TZD）、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP4i）、SGLT2抑制剂（SGLT2i）或GLP-1多肽类药物、胰岛素等。由于GLP-1多肽类药物在降糖的同时具备减重的效果，同时患者有潜在心血管获益，目前GLP-1多肽类药物在实际使用中逐渐向一线疗法迈进。
（2）GLP-1类产品降糖效果均出色
对比5款GLP-1类注射药物均可有效降低患者HbA1c水平。司美格鲁肽（1mg）、Cagrisema（司美格鲁肽+cagrilintide）（2.4mg）、Tirzepatide（15mg）、Retatrutide（12mg）、IBI-362（6mg）在糖尿病患者中的HbA1c降幅水平均可超过18%，降糖效果均达到出色水平。
口服小分子在此前一项二期研究中，礼来Orforglipron可有效降低患者HbA1c值，降幅达25.9%，降糖效果可与双靶点激动剂媲美。
Danuglipron与口服司美格鲁肽（Rybelsus）降HbA1c水平分别为18.6%与12.5%，Danuglipron在降糖效果上好于口服司美格鲁肽，然而一日两次的用药方式也限制其用药依从性。
（3）市场空间：2030年中国GLP-1药物糖尿病领域市场空间预测
据2021IDF全球糖尿病地图预测，2030年国内糖尿病患者人数为1.64亿，则2型糖尿病人数为1.48亿人，考虑到全球市场GLP-1渗透率已达到9%，保守假设中国市场GLP-1药物渗透率在2030年达到5%，则GLP-1在糖尿病领域使用人数可达到738万人。
目前长效GLP-1药物的每周费用为149-560元，预计到2030年随着仿制药上市，长效GLP-1的平均价格会有所下降，对此假设平均价格降至每周100元。假设糖尿病患者依从性为70%，则年治疗费用达到3640元（每天10元左右）。
在以上假设下，到2030年，中国GLP-1药物治疗糖尿病的市场空间预计将达到269亿元。
3、NASH
（1）目前尚无获批治疗手段
NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）疾病谱中的进展形式，是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。
GLP-1治疗NASH的机理在于，其与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性，肝细胞损伤和葡萄糖输出，针对NASH患者能减低肝细胞炎性反应和纤维化。GLP-1药物在NASH治疗研发中，相对走在前列的是司美格鲁肽，目前处于临床3期。其临床2其治疗数据显示，2.4mg每周一次注射司美格鲁肽，持续治疗48周，实验组中23人（49%）患者脂肪变性减少了30%+，显著高于对照组（13%）。
（2）GLP-1药物在NASH适应症研发进展
目前全球有多种NASH药物在研，靶向近20种靶点，其中较热门的靶点有PPAR、THR-β、GLP-1、FXR、FGF21等，其中GLP-1多肽类产品中司美格鲁肽、Cotadutide已进入3期临床开发阶段。
（3）现有数据显示GLP-1多肽未来有潜力应用在NASH治疗领域
目前GLP-1多肽类药物已在NASH治疗中显现出较明显的治疗效果，未来有潜力应用在NASH治疗领域。目前NASH治疗领域已有THR-b抑制剂、FGF-21抑制剂、FXR抑制剂、PPAR抑制剂以及GLP-1多肽类药物等多个不同靶点的药物披露临床数据，其中GLP-1多肽类药物中GLP-1R激动剂司美格鲁肽、GLP-1R/GCCR双重激动剂Efinopegdutide、GLP-1R/GCCR双重激动剂Pemvidutide已有NASH治疗数据。现有临床数据表明，GLP-1多肽类药物尤其是GLP1R/GCCR双重激动剂在NASH患者肝脏脂肪含量减少上治疗效果显著，GLP-1R/GCCR双重激动剂Efinopegdutide、GLP-1R/GCCR双重激动剂Pemvidutide的两项研究显示其相对基线可减少约70+%的肝脏脂肪含量，优于其他靶点产品在这一指标的数据。
（4）市场空间：中性假设下GLP-1多肽NASH治疗每年市场规模有望达到105亿元
国内NASH治疗药物市场庞大，其中GLP-1多肽类药物市场每年规模将有望达到70~140亿元，中性假设下为105亿元。主要假设如下：
（1）主流药物：根据目前在研NASH治疗药物及已披露临床数据，未来GLP-1多肽类药物有望成为NASH主流治疗药物之一；
（2）药物价格：参考GLP-1在同为慢病的糖尿病领域的治疗费用，预计未来年治疗费用可达3500元；
（3）患者治疗比例：参考同为慢病的糖尿病治疗渗透率，保守假设未来国内NASH领域GLP-1药物治疗渗透率为4%，中性假设为6%，乐观假设为8%；
（4）患者人数：根据沙利文数据，中国NASH患病人数2020年已达到3870万人，2021-2030年中国的NASH患病率将以更快的速度增长，2030年将达到5550万人。
参考上述假设条件，在GLP-1药物治疗渗透率为4%的保守假设下，预计国内GLP-1NASH市场规模将达到70亿元；在渗透率为6%的中性假设下，预计将达到105亿元；在渗透率为8%的乐观假设下，预计将达到140亿元。
4、其他适应症
（1）心血管风险
研究表明GLP-1RA可能通过抑制炎症、抑制氧化应激、改善内皮功能等从而抑制动脉硬化进程，进一步减少ASCVD所致终末心脑血管事件发生，减少心血管死亡。目前GLP-1已上市药物利拉鲁肽，司美格鲁肽，度拉糖肽均已报批降低心血管风险适应症，礼来替尔泊肽及口服制剂Orforglipron在该适应症进展处于临床3期中。
（2）慢性肾病及糖尿病肾病
目前关于GLP-1受体激动剂以肾脏结局为主要终点的大型前瞻性随机对照试验正在进行中，但相关的探索性分析已提出GLP-1受体激动剂可改善蛋白尿。已有国内外指南对新型降糖药物在T2DM合并慢性肾病（CKD）患者中的应用进行了推荐。中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》推荐T2DM合并CKD患者不论糖化血红蛋白是否达标，若无禁忌则均应加用SGLT-2抑制剂，但若患者不能使用SGLT-2抑制剂则建议选择具有肾脏获益证据的GLP-1受体激动剂。截至目前司美格鲁肽在糖尿病肾病的临床试验3期进行中，度拉糖肽和替尔泊肽治疗慢性肾病均处于临床2期阶段。
（3）阿尔兹海默症
研究表明2型糖尿病患者发生AD的风险显著增加，可能源于以下几点因素：（1）2型糖尿病和AD患者的大脑中都存在胰岛素信号缺陷；（2）GLP-1类似物可通过增强胰岛素信号改善AD患者的认知。2型糖尿病和AD患者存在胰岛素抵抗等共同的病理特征，研究推测GLP-1可能是通过促进神经系统中的“β细胞”分泌胰岛素来改善AD。目前全球GLP-1治疗阿尔兹海默症进度靠前的是诺和诺德司美格鲁肽，处于临床3期患者招募中。
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相关公司
1、华东医药：GLP-1靶点深度布局，利拉鲁肽类似药成功获批
业务全产业链覆盖，打造创新研发生态圈。华东医药成立于1993年，1999年在深交所上市。业务覆盖医药全产业链，专注于医药工业、医药商业、医美、工业微生物四大板块。打造创新研发生态圈，在研管线储备丰富。公司创新研发聚焦肿瘤、内分泌及自身免疫三大核心治疗领域，通过自研、合作及引进，目前在研创新药及生物类似药52款，其中5款处于临床Ⅲ期。
LP-1靶点深度布局，利拉鲁肽类似药获批上市。公司围绕GLP-1靶点，已构筑包含口服、注射液在内的长效及多靶点创新药/类似药产品管线。利拉鲁肽类似药肥胖适应症于近期获批，成为国内首款上市的GLP-1减重药物；TTP273片处于临床Ⅱ期；自研全球首创三靶点Fc融合蛋白药物DR10624、双靶点药物SCO-094及司美格鲁肽类似药均处在临床Ⅰ期；自研HDM1002已完成IND中美双报。
业绩企稳回升，各板块有所贡献。2022年实现营业收入377.15亿元（+9.12%），得益于医美业务的快速放量（+91.11%）及医药工业（+10.88%）的稳健增长；归母净利润24.99亿元（+8.58%），扣非归母净利润25.98亿元（+13.24%）。2023Q1实现营业收入101.15亿元（+13.23%），得益于医美及医药工业的稳健增长、医药商业的加速增长；归母净利润7.55亿元（+7.23%），扣非归母净利润7.57亿元（+8.45%）。
2、恒瑞医药：GLP-1靶点产品布局丰富，肥胖适应症在研进度居前
多领域广泛布局，在研管线储备雄厚。恒瑞医药成立于1970年，2000年在上交所上市，是一家集研产销为一体的创新型国际化药企。多领域广泛布局，产品聚焦抗肿瘤、手术用药、自身免疫疾病、代谢性疾病、心血管疾病等领域。持续加码研发，目前国内已有13款创新药及2款引进创新药获批上市；在研管线储备雄厚，国内外开展的临床试验达260余项。
GLP-1靶点产品布局丰富，肥胖适应症在研进度居前。诺利糖肽为公司自研GLP-1RA，关于肥胖适应症已进入临床Ⅲ期阶段。GLP-1靶点口服药物HRS-7535关于2型糖尿病研发进入临床Ⅱ期阶段；INSR/GLP-1R双靶点药物HR17031关于糖尿病的研发、GIP/GLP-1双靶点药物HRS9531关于2型糖尿病研发均进入临床Ⅱ期阶段；GCGR/GLP1双靶点药物关于糖尿病的研发进入Ⅰ期阶段。
2023Q1业绩迎来拐点。2022年实现营业收入212.75亿元（-17.87%），归母净利润39.06亿元（-13.77%），扣非归母净利润34.10亿元（-18.33%），主要系仿制药集采及创新药医保降价影响。2023Q1实现营业收入54.92亿元（+0.25%），归母净利润12.39亿元（+0.17%），扣非归母净利润12.20亿元（+3.40%），拐点已至。
3、信达生物：GCGR/GLP-1R双重激动剂临床疗效优异
产品管线丰富，坚定全球创新。信达生物成立于2011年，2018年在港交所上市。产品管线丰富，聚焦肿瘤领域，战略布局心血管及代谢、自身免疫、眼科等慢病领域；涵盖35个创新分子研发，其中8个产品已上市，3个产品已提交NDA，5个产品进入关键性临床。自研创新平台，提供研发引擎。国清院已搭建差异化ADC技术平台，其中IBI-343（CLDN18.2ADC）已进入国际化临床。加强国际化合作。公司已与礼来、赛诺菲等国际药企达成战略合作，坚定全球创新发展。
GCGR/GLP-1R双重激动剂临床疗效优异。玛仕度肽（Mazdtide）是一种GCGR/GLP-1R双重激动剂，由信达生物及礼来共同研发。目前关于2型糖尿病及减重两项适应症均处于临床Ⅲ期阶段。两项适应症的Ⅱ期临床研究均表现出良好安全性、强劲的減重及降血糖效果，且兼具多重代谢获益。（1）2型糖尿病：试验组HbA1c水平较基线变化的最小二乘均值为-1.54%；（2）减重：试验组体重相对基线百分比变化的最小二乘均值为11.6%（9.85公斤）。
商业化产品快速放量，现金流充足。2022年实现营业收入45.56亿元（+6.7%），其中产品收入在受疫情及达伯舒医保价格调整影响下仍实现41.39亿元（+3.4%），得益于商业化产品组合的持续放量及新产品市场覆盖率的提升。2022年末公司现金流及短期金融资产约为91.66亿元，其中包括与赛诺菲战略合作收到的3亿欧元的股权投资，财务状况稳健。
4、诺泰生物：具备特色多肽原料药优势，自研布局GLP-1RA
聚集多肽+小分子药物，自主研发+定制研发。诺泰生物成立于2009年，2021年在上交所科创板上市。公司聚焦多肽药物及小分子化药，将自主研发与定制研发相结合。自主选择产品方面，围绕糖尿病、心血管疾病、肿瘤等疾病领域方向布局仿制药及创新药的研发；在研项目24项，其中原料药14项、制剂10项。定制类产品及技术服务方面，在艾滋病、肿瘤、关节炎等重大领域为全球创新药企提供高级医药中间体/原料药的CDMO服务，开展研发、技术支持的项目59个。
具备特色多肽原料药优势，自研布局GLP-1RA。多肽原料药方面，公司司美格鲁肽及利拉鲁肽原料药已在CDE登记及取得美国DMF编号，面向全球市场；Tirzepatide原料药已完成立项及工艺研究；利拉鲁肽等长链修饰多肽药物单批次产量已超5公斤，达到行业先进水平，在产能、质量及成本方面极具优势。仿制药制剂方面，利拉鲁肽及司美格鲁肽在研发中。创新药方面，自研GLP-1RA新药SPN009临床申请已获批准；以GLP-1/GIP双靶点创新药SPN007专利技术已与外部达成合作。
自主选择类收入快速增长，定制类收入待恢复。公司2022年实现营业收入6.51亿元（+1.15%），其中自主选择产品收入2.56亿元（+95.57%），定制类产品及技术服务收入3.92亿元（-23.27%）；归母净利润1.29亿元（+11.89%）；扣非归母净利润0.83亿元（-20.74%）。2023Q1实现营业收入2.08亿元（+54.98%），归母净利润0.21亿元（+30.56%），扣非归母净利润0.23亿元（+84.35%）。
5、信立泰：自研GLP-1R偏向激动剂，有望增强用药依从性
深耕慢病领域，迎来创新收获期。信立泰成立于1998年，2009年在深交所上市。聚焦慢病领域，布局涵盖心血管四大领域（脑血管、心血管、心脏实体、外周血管）及六大科室（心内科、心外科、神内科、神外科、肾内科、血管外科）；另布局的植入介入器械产品，正准备分拆上市。持续研发投入，迎来创新收获期。2022年研发投入9.17亿元（+32.69%），主要在研项目约60项，其中进入临床Ⅲ期及以后的产品有6个。另自研产品海外临床稳步推进。
自研GLP-1R偏向激动剂，有望增强用药依从性。SAL0112为公司自主研发的GLP-1R口服小分子偏向激动剂，具有与多肽类GLP-1RA相似的药理作用；与肽类注射剂相比，SAL0112将通过改善2型糖尿病的给药途径，提高患者用药便利性，增强用药依从性；目前关于2型糖尿病及减重适应症的研发均处于临床Ⅰ期阶段。此外，公司进展较快的产品为苯甲酸复格列汀片（DPP-4抑制剂），关于2型糖尿病适应症已提交NDA；度拉糖肽类似药SAL015关于糖尿病的研发进入临床Ⅲ期阶段，减重适应症处于临床Ⅰ期。
6、丽珠集团：司美格鲁肽类似药有望2025年获批
聚焦创新药及高壁垒复杂制剂研发。丽珠集团成立于1985年，1993年A股上市，是集研产销为一体的综合医药集团。业务布局多元化，公司业务涵盖化学制剂、生物制品、特色原料药、中药、诊断试剂等几大板块。积极创新转型，公司不断加大创新投入，持续聚焦创新药及高壁垒复杂制剂的研发，目前高壁垒复杂制剂及生物制品在研管线15项。
司美格鲁肽类似药有望2025年获批。公司司美格鲁肽类似药关于糖尿病适应症的研发已进入临床Ⅲ期阶段，在研进度位于前列，后续考虑布局减重适应症。目前仅有原研药的2型糖尿病适应症获批上市（减重适应症已于近期提交NDA）。公司基于长期积累的发酵原料药技术优势，在司美格鲁肽原药及制剂方面均已具备稳定的生产工艺水平及能力，未来有望成为重磅品种。
2023Q1短期业绩承压，看好全年稳步发展。2022年实现营收126.3亿元（+4.69%），归母净利润19.09亿元（+7.53%），扣非归母净利润18.8亿元（+15.57%）。2023Q1实现营收34.13亿元（-1.90%），归母净利润5.82亿元（+5.17%），扣非归母净利润5.70亿元（+1.59%）。2023Q1受春节承压及疫情影响，短期业绩略有下滑。考虑到公司创新研发陆续进入收获期，看好公司全年增长趋势。
7、圣诺生物：具有多肽合成及修饰核心技术优势
拥有自主多肽合成及修饰核心技术。圣诺生物成立于2001年，2021年在科创板上市。公司以多肽创新药CDMO服务为重点、多肽仿制药为核心，聚焦消化系统、免疫系统疾病、抗肿瘤等重大疾病领域。多肽CDMO服务方面，拥有自主多肽合成及修饰核心技术，具备全流程研发管线和全产业链平台，可实现规模化生产；已为创新药企提供40余个药学研究服务，其中1个获批上市，18个进入临床。多肽原料药及制剂方面，已拥有16个自研的多肽类原料品种；研发储备丰富，已有11个产品申报注册批件，在研项目19项。
在多肽原料药及多肽CDMO领域具备较强竞争力。多肽创新药CDMO方面，服务于创新药企多肽产品关于糖尿病适应症的研发，其中派格生物聚乙二醇化艾塞那肽注射液已进入临床Ⅲ期；奥达生物Exd391209注射液已进入临床Ⅰ期。多肽原料药方面，利拉鲁肽已完成DMF备案美国及国内原料药登记，出口欧美等国际市场；艾塞那肽已完成国内原料药登记。多肽制剂方面，艾塞那肽注射液已申报生产，利拉鲁肽原料药及注射液在临床试验中，司美格鲁肽原料药及注射液处于临床前阶段。
原料药出口快速放量，制剂受集采拖累。2022年公司实现营业收入3.96亿元（+2.38%），归母净利润0.64亿元（+5.28%），扣非归母净利润0.57亿元（-2.59%）；分产品来看，原料药出口快速放量（+55.24%），受集采影响制剂（-24.16%）有所拖累。2023Q1公司实现营业收入0.82亿元（+0.96%），归母净利润0.14亿元（-1.82%），扣非归母净利润0.06亿元（-48.25%）。
8、翰宇药业：聚焦多肽研发，坚持仿创结合
聚焦多肽研发，坚持仿创结合。翰宇药业成立于2003年，2011年在深交所上市。公司坚持仿创结合，以多肽药品为核心，布局妇产生殖、消化止血、代谢类及抗感染四大治疗领域，多肽药物批件（24个）、新药证书（9个）和临床批件（17个）数量国内领先。公司高度重视研发，2022年研发费用1.59亿元（+50.15%），占营收比重达22.53%。
多肽领域具备技术领先优势，可实现规模化生产。公司作为多肽领域重要原料药供应商，在多肽原料药合成技术方面具有较高技术壁垒，已掌握专有多肽规模化生产核心技术，打造多肽药物原料制剂一体化全产业链开发平台，为内生+外延项目提供坚实保障。
特色原料药出海步伐加快。随着多款特色原料药远销海外，原料药业务增速迅猛，由2020年0.27亿元增至2022年0.90亿元，CAGR达82.57%。目前原料药已获得16个美国DMF、5个欧盟DMF、5个欧盟CEP，为出海打下良好基础，2022年公司海外收入0.79亿元（+68.86%）。以利拉鲁肽为代表的多肽重磅药物，随着原研药专利到期临近，出口订单有望迎来高增长。
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参考研报
1.国联证券-医药生物行业：降糖减肥双线开花，GLP~1RA开启成长新周期
2.华金证券-减重药物行业深度报告：GLP~1药物，推动减重市场持续扩容
3.安信证券-生物医药Ⅱ行业：GLP~1多肽应用领域逐渐扩展，产业链投资价值凸显
4.德邦证券-医药生物行业多肽产业链：减肥适应症扩容行业，投资机会风起云涌
5.民生证券-医药行业GLP~1系列专题：多肽药物研发演变
6.西部证券-医药生物行业GLP~1药物系列专题报告：降糖减肥GLP~1药物及上游产业链价值分析
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