$普利制药(SZ300630)$ $诺和诺德(NVO)$ #司美格鲁肽 #
1.先看看司美格鲁肽的分子式
这就是一个有31个氨基酸组成的多肽链
看起来很复杂，纸上设计化学合成步骤并不难，但学过有机和药物化学的人都知道，对于上面这个分子来说，高达31个氨基酸，如果你仅仅通过分段进行氨基酸缩合对接合成，步骤会非常繁复，中间会涉及到Boc，Fmoc，Trt，Dde，Allyl，Me, Et等等不同的氨基和羧基保护基增加和脱除，以及各种手性分子的影响，以及随着氨基酸肽链的增长，形成β-折叠等二级结构，偶联会非常困难，缩合效率很低。
2. 如果化学合成？
举个例子，假设我们这个分子可以通过20步最终合成（当然我觉得即便通过分片段合成步骤也可能更长，包含大量的保护基的脱除，以及手性分子的影响），假设每一步收率80%（已经很高了，化学合成不要想着100%收率，更多的时候20-50%的收率比比皆是），每一步纯化后收率60%（损失假设40%，对于这种多肽分子合成，由于级性大，手性分子多，分离纯化困难，损失40%的假设已经是很保守了，随着分子链的增长，极性的增大，手性分子的增多，损失只会指数级增长）。
那么我们来计算一下，最后我们的收率会是多少
每一步收率80%*60%=48%
那么20步合成后收率是48%20=4.2152636897984288377649982351606e-7 ≈0.00004215%
这是个什么概念呢，就是按分子摩尔量来说，我们想产生1Kg的司美格鲁肽，司美格鲁肽分子量4113.641g/mol, 对应司美格鲁肽大概0.2431mol，对应的初始基准分子是
0.2431/0.00004215%≈576749.7mol
假设最开始的基准分子是谷氨酸（实际合成不可能，只可能是分片段合成，分子量会更大），分子量147.13 g/mol
那么我们算一下需要多少谷氨酸576749.7mol*147.13 g/mol≈84857183.867g=84.857吨
好恐怖！！！
这还只是一种原料的量，并且实际生产中还有各种溶剂，色谱柱，手性柱，各种保护基试剂。在加上人工成本，如果能做出来，我1g 卖5000块，说实在的也不太贵。并且里面的各种分离的花费可能不比原料成本低，主要是手性分子太多，同分异构体太多，杂质太多，这个是药物，用到人身上的，马虎不得。
3.生物发酵工艺可能才是终极法宝
说了这么多，其实不是说我们化学合成做不出来，主要是成本太高，步骤太长，扩产很不容易，弄个几十公斤上百公斤都是大产能，都是按亿级美元计算的。
司美格鲁肽原研工艺其实就是通过基因重组技术，利用酿酒酵母细胞生产的人胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)类似物，那么这里其实一个重要信息就是使用了酒酵母细胞的发酵工艺来利用生物方法合成主体，也就是主链，然后在把侧链链接到主链上，然后纯化。这就比较牛了，这是降维打击啊，并且容易扩产放大，只要我们将基因重组的酵母细胞（或大肠杆菌细胞）搞定，其他的放大应该是比较容易，成本低，见效快。
目前普利制药不就是采用的这种方法进行的12吨产能，以及未来的50吨产能规划吗？比起合成工艺的几十几百公斤的扩产，这种几十吨级的扩产才是真正的王炸。公司的调研纪要也充分的说明了这一点，公司的战略其实是放眼全球的，从原料药，辅料，针剂和固体全方位推进。并且同时还攻克了口服的关键辅料SNAC，这说明了公司研发能力和战略眼光。
4.降维打击后，是否就是一统江湖？
掌握了合成生物学技术，后面不仅可以采用发酵工艺来合成司美格鲁肽，还可以用来合成其他多种多肽类药物，只要从成本角度能够形成碾压，那么一统江湖不是迟早的事。并且我可以在专利期内只卖原料药，可以解决产能瓶颈，这才是关键，质优价廉。我也可以只卖主链，让其他公司进行后面的侧链修饰和纯化，多种策略，都可以搞。主要就是我的成本低，我的质优价廉，你不买我的买谁的。
5.一些人是不是在杞人忧天
有一些人在考虑这个减肥药进医保的事情，姑且不说医保会不会把这个减肥适应症纳入医保，就从你仅仅把眼光放到国内，你已经把你的眼界限制住了。再说国内减肥适应症一个都还没批，哪门子会集采，即便以后专利过期了，批的厂家多了，医保局也不会脑子抽筋把减肥适应症纳入医保，医保局的钱又不大风刮来的，医保局本来资金就紧张。
再说，按照目前司美格鲁肽的单个人推荐剂量计算（不含糖尿病用药），每1亿人大概需要原料药12吨左右（不算损耗），据推算2035年全球肥胖人数大概有40亿，你算算需要多少原料药（当然不是所有人都有需求，有个20-30%需求也是非常可观的），目前一克价格在5000元，这个原料药市场有多大。普利只做CDMO的原料药市场，就吃不完，考虑毛线的集采。退一万步说，集采集的是制剂，和原料药有屁关系，集采集的是国内，和国际市场屁关系。也就是这几天普利没涨，就给下跌找个理由，如果回头上涨，又会来一堆上涨的理由。如果你相信生物发酵工艺能够一统江湖，那么目前的位置就是大机会，如果你不信，绕行就好。
最后，祝大家投资顺利，码字不易，多多点赞，送人玫瑰手留余香！
