Genmab：袜子，脱掉！脱掉！

今天的题目呢不要想歪，是想要介绍的biotech有一句比较语不惊人死不休的sologan，如封面：knock your socks off product，作震惊到让你掉你袜子的产品。我随意皮一下而已。$Genmab(GMAB)$ 

另一个有介绍这家企业的想法是因为，在一个自媒体直播过程中问及国内几位biotech的创始人或者首席科学家，“你们印象最深的biotech”时，有几位不约而同的提及今天的主角——Genmab。

小编大致分四个部分来介绍：

一、公司技术平台

二、公司产品简介

三、公司发展历程

四、个人的一点瞎逼逼

水平有限，有些内容可能来自个人的主观推测，不敢保证正确，换欢迎指征，讨论，不接受喷子。

一、公司技术平台

（一）Duobody大道至简，取道自然

Duobody是genmab的立身之本，是公司的双抗平台。

如图，公司在靶向两个靶点/靶位的IgG1的CH3区，分别引入K409R突变和F405L突变，含有这样突变的两种单抗在氧化还原的条件下可以模仿IgG4天然的单臂交换过程。

（IgG4单臂交换示意图）

如此就可以解决双抗制造过程中的“重链错配”问题。由于是先制造两个单抗，再制作双抗，也就不存在“轻重链”错配问题，并且双抗生产率可以达到95%。此外，我猜由于公司一路坎坷的历程，为了保证现金储备，公司不得不将Duobody的生产技术转让给多家CMO公司。可见公司的平台，生产简单，包容性佳，且成本低廉。咦？怎么情不自禁的作起了广告？

坦诚的说只看这部分我内心的感觉是：毫无波澜，甚至想嘴角上翘不屑的说一句，就这？那啥都脱了（那啥是袜子），你就给我看这个？但是接下来Duobody平台筛选抗体的过程，不但震掉了我的袜子，还震掉了我的下巴。

如上图，标准的双抗筛选方法，只能根据两个靶点各自的特点选择各靶点最优的抗体，这种针对单一靶点选择抗体的方法而得到的双抗，未必是符合生理过程的最优解。

而由于genmab的Duobody平台，天然的模仿IgG4的单臂交换的自然特点。我的猜测：针对研发感兴趣的靶点筛选出抗体文库，通通丢到动物模型中，以肿瘤为例，所有动物模型中缩瘤最明显的样本，可能就是自然生理过程筛选出的最佳双抗组合。

如果我没说明白，我们用之前介绍过的Genmab产品为例，来说明，请先回忆一下旧文中介绍的艾万妥单抗（请戳这里）。艾万妥单抗是由Genmab研发，交由强生销售推广的产品。

小编之前的文章中介绍过，EGFR/cMET靶点在罗氏，安进，以及有一个成熟的EGFR单抗（西妥昔单抗）的礼来，等巨头相继折戟之后，genmab授权给强生的产品艾万妥单抗通过四个差异化的设计，I期临床做出惊艳的结果，I期获批上市。（此处留一个记忆点）

（艾万妥单抗的I期研究）

从公开资料看，Genmab的成功可能来自四个差异化设计：

1、大幅提高cMet亲和力（pmol级），降低EGFR亲和力（nmol级）。但个人认为这条来自主观设计，为的是降低EGFR靶点的皮肤毒性，起到cMet将EGFR拖入肿瘤区域的作用。

2、强ADCC效应

3、EGFR与cMet的协同效应

4、筛选EGFR20外显子插入人群

之前一直很困惑，Genmab的这些差异化设计灵感来自哪里，现在看来犹如公司PPT所言，2、3、4的灵感可能并非源自有意的设计，而来源于“自然”的选择：

如上图公司自己总结自己的抗体平台（筛选方式）：启迪于自然，设计自然成！

当然用我自己的风格总结嘛：这个方法妙啊，真TMD妙，真是太TMD妙了！

但是说正经的，顶尖的研发似乎很多时候都有种：取道自然，顺应生理过程，利用生理过程减少主观能动性的设计取向。想想chugai的Hemlibra也有这种思路思维之美。（hemlibra的介绍见这里）

（二）Hexabody：CDCC作用，我好钟意雷啊。

Hexabody是公司的CDCC增强技术，通过在FC段E345，E430的位置引入突变，一方面增加抗体FC-FC之间的亲和力促进抗体六聚体的形成，另一方面对于补体C1q的结合位点也有改造，提升抗体与C1q的亲和力，从而促进CDCC作用。（这里再留一个记忆点，稍后也会在产品中呼应）

（这个图嘛，也没啥用就是单纯好看）

（三）Duohexabody：把抗体设计成团队协作式员工

呃，不是我堆图，而是Duohexabody平台真的就是上述两个平台经由1+1式简单粗暴的组合这样暴力美学的思路设计而成。不过也揭示了Genmab早期产品线CD37采用的是双表位设计。看图吧，图比较好看。

不过Genmab这公司似乎是有点北欧式冷幽默的，他们管自己的Hexa平台叫做：把抗体设计成团队协作式员工。(抗体：你丫问过我想上班嘛？)

（四）Hexaelectbody：顶尖的设计都是人所共惜的

Hexaelectbody平台，是Genmab在不同靶点的单抗FC段分别引入带不同种类电荷的氨基酸，从而使相应的单抗带上了不同的电。那么只有在同一个细胞上同时表达两种靶抗原，才能使两种单抗发挥IgG的天然聚合作用，进而产生CDCC效应。

而只表达一种靶抗原的细胞，则由于单一抗体只带同种电荷而相互排斥，无法产生CDCC效应。这样就提升了两种抗体连用的治疗指数。

不得不说CDCC作用让genmab玩的明明白白的，另外引入带电氨基酸这种思路，genmab和chugai谁学的谁？

以上就是Genmab的技术平台简介。

（五）Chugai vs Genmab：小编YY的关公战秦琼

恰好chugai和Genmab都是我了解过的biotech，并没有比出优劣之意，各位权当看个热闹。

chugai的抗体平台示意图，以及介绍chugai的文章可以戳以下。

从中外制药的抗体技术，谈创新药该有的样子

从中外制药的抗体技术，谈创新药该有的样子（二）

从中外制药的抗体技术，谈创新药该有的样子（三）

这部分相对枯燥吧，我是在写不出什么花来，下一部分进入Genmab非血液肿瘤产品介绍，可能跟多的是离奇曲折和敏锐的开发思路转换。

债见！